Эта статья входит в число добротных статей

Адаптивные естественные киллеры

Перейти к навигацииПерейти к поиску

Адапти́вные есте́ственные ки́ллеры, или адапти́вные NK-кле́тки — специализированная группа естественных киллеров (NK-клеток), обладающих потенциалом к формированию иммунологической памяти[1][2]. От цитотоксических NK-клеток они отличаются как на эпигеномном уровне[англ.]*, так и на уровне профиля экспрессии поверхностных рецепторов[3]. Своё название адаптивные NK-клетки получили за то, что по ряду свойств близки к клеткам адаптивного иммунитета. Персистентные популяции адаптивных NK-клеток были описаны при вирусных инфекциях, реакциях гиперчувствительности, а также после стимуляции провоспалительными цитокинами[англ.][4].

Происхождение

У человека адаптивные естественные киллеры относятся к популяции CD56dim, которую составляют NK-клетки периферической крови[англ.][5]. Адаптивные NK-клетки, вероятно, происходят от цитотоксических NK-клеток, экспрессирующих CD56 на пониженном уровне, поскольку цитотоксичексие NK-клетки из популяции CD56dim чаще экспрессируют рецепторы из группы KIR[англ.] и/или рецепторы CD94/NKG2[англ.][1]. В развитии адаптивных NK-клеток важную роль играют цитокины IL-12[англ.], IL-18 и IL-15, которые «подготавливают» NK-клетки к будущей стимуляции антигеном[4]. Сигналы, поступающие через рецептор IL-12[англ.], совместно с экспрессией CD2 и рецепторов MHC класса I[англ.] стимулируют эпигеномные и фенотипические модификации, с которыми сопряжена дифференцировка адаптивных NK-клеток[2].

Есть сведения, указывающие, что в печени существует популяция тканерезидентных адаптивных NK-клеток. Было показано, что при цитомегаловирусной инфекции в печени появляется небольшая популяция CD49a+NKG2C+ NK-клеток. Эти клетки отличаются по паттерну экспрессии генов от доминирующей популяции NK-клеток печени, CD49a−CD49e−, и их относят к числу адаптивных NK-клеток[6].

Функции

Адаптивные NK-клетки не обладают антигенной специфичностью, однако демонстрируют динамическое увеличение численности определённых клеточных популяций и характеризуются повышенной пролиферацией. Они сохраняют долговременную персистентность (до 3 месяцев) in vivo, отличаются интенсивной продукцией интерферона γ (IFN-γ), обладают выраженными цитотоксическими свойствами при повторной стимуляции ex vivo и обладают иммунологической памятью[7][8][4]. По сравнению с цитотоксическими NK-клетками из популяции CD56dim, адаптивные NK-клетки характеризуются пониженной экспрессией поверхностных маркёров CD7, CD161, NKp30, NKp46 и SIGLEC7, однако CD2, CD57 и CD85j они экспрессируют на таком же или даже более высоком уровне[1]. Ни один из этих паттернов экспрессии маркёров не специфичен для адаптивных NK-клеток, однако по ним можно выделить дискретные популяции адаптивных NK-клеток. У человека адаптивные NK-клетки характеризуются гипометилированием участка промотора IFN-γ. После стимуляции через взаимодействие CD16 с лигандом адаптивные NK-клетки продуцируют большое количество IFN-γ и интенсивно пролиферируют. Цитотоксичность адаптивных NK-клеток остаётся предметом обсуждения. Было показано, что при стимуляции через CD16 или с помощью опсонизированных опухолевых антигенов адаптивные NK-клетки способны к дегрануляции[англ.] на том же или более низком уровне, что и цитотоксические NK-клетки[9].

Эпигенетическая регуляция

Известно, что NK-клетки «помнят» эффекты от предыдущего воздействия цитокинов. NK-клетки, предварительно активированные IL-12/15/18, передают свою повышенную способность к продукции IFN-γ дочерним клеткам при делении. Было показано, что NKG2C[англ.]+ адаптивные NK-клетки, а также NK-клетки, предварительно активированные IL-12/15/18, несут следы эпигенетического импринтинга, в частности, деметилирование участка CNS1 в промоторе гена IFNG, кодирующем IFN-γ, что обеспечивает повышенную стабильность IFN-γ-продуцирующего фенотипа, который сохраняется даже после адоптивного переноса[англ.]. Для выраженного деметилирования CNS1 нужны IL-12 и IL-18, а IL-15 может служить фактором выживания. Помимо гена IFNG, NKG2C+ адаптивные NK-клетки характеризуются деметилированием генов PRDM1[англ.] и ZBTB32[англ.] или гиперметилированием FCER1G[англ.]. Подобие иммунологической памяти индуцируется при стимуляции NK-клеток цитокинами IL-12/15/18 или через рецептор CD16 с помощью терапевтических[англ.] антител. Благодаря этому клетки сохраняют способность к интенсивной пролиферации под действием IL-2 из-за повышенной экспрессии его рецептора CD25, а также обладают повышенной чувствительностью к повторной стимуляции злокачественными клетками. Таким образом, «память» в данном случае заключается в том, что клетка сохраняет состояние повышенной активации, которое стало результатом действия цитокинов или активирующих рецепторов[4]. Наличие у адаптивных NK-клеток свойств памяти поднимает вопрос о возможности воздействия на неё посредством вакцинации, в частности, у ВИЧ-инфицированных людей и других пациентов, у которых затруднено формирование иммунологической памяти при участии T- и B-клеток[10].

Терапевтическое значение

Адаптивные естественные киллеры, обладающие свойствами памяти, могут дать начало новому направлению иммунотерапии рака, основанной на NK-клетках. Адаптивные NK-клетки могут обладать выраженными противоопухолевыми свойствами благодаря высокой цитотоксичности, повышенной способности к продукции IFN-γ и длительной персистентности в организме. Аллогенные NK-клетки могут найти применение в лечении лейкозов. В этом случае несоответствие между NK-клеточными рецепторами и их лигандами повысит аллореактивность адаптивных NK-клеток донора в отношении лейкозных клеток реципиента. Было показано, что адоптивный перенос аллореактивных[англ.] адаптивных NK-клеток не только не вызывает реакцию «трансплантат против хозяина[англ.]», но и подавляет её[11].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 Freud A. G., Mundy-Bosse B. L., Yu J., Caligiuri M. A. The Broad Spectrum of Human Natural Killer Cell Diversity. (англ.) // Immunity. — 2017. — 21 November (vol. 47, no. 5). — P. 820—833. — doi:10.1016/j.immuni.2017.10.008. — PMID 29166586. [исправить]
  2. ↑ 1 2 Hammer Q., Romagnani C. About Training and Memory: NK-Cell Adaptation to Viral Infections. (англ.) // Advances In Immunology. — 2017. — Vol. 133. — P. 171—207. — doi:10.1016/bs.ai.2016.10.001. — PMID 28215279. [исправить]
  3. ↑ Schlums H., Cichocki F., Tesi B., Theorell J., Beziat V., Holmes T. D., Han H., Chiang S. C., Foley B., Mattsson K., Larsson S., Schaffer M., Malmberg K. J., Ljunggren H. G., Miller J. S., Bryceson Y. T. Cytomegalovirus infection drives adaptive epigenetic diversification of NK cells with altered signaling and effector function. (англ.) // Immunity. — 2015. — 17 March (vol. 42, no. 3). — P. 443—456. — doi:10.1016/j.immuni.2015.02.008. — PMID 25786176. [исправить]
  4. ↑ 1 2 3 4 Pahl JHW, Cerwenka A., Ni J. Memory-Like NK Cells: Remembering a Previous Activation by Cytokines and NK Cell Receptors. (англ.) // Frontiers In Immunology. — 2018. — Vol. 9. — P. 2796—2796. — doi:10.3389/fimmu.2018.02796. — PMID 30546366. [исправить]
  5. ↑ Moretta Lorenzo. Dissecting CD56dim human NK cells (англ.) // Blood. — 2010. — 11 November (vol. 116, no. 19). — P. 3689—3691. — ISSN 0006-4971. — doi:10.1182/blood-2010-09-303057. [исправить]
  6. ↑ Stegmann K. A., Robertson F., Hansi N., Gill U., Pallant C., Christophides T., Pallett L. J., Peppa D., Dunn C., Fusai G., Male V., Davidson B. R., Kennedy P., Maini M. K. CXCR6 marks a novel subset of T-bet(lo)Eomes(hi) natural killer cells residing in human liver. (англ.) // Scientific Reports. — 2016. — 23 May (vol. 6). — P. 26157—26157. — doi:10.1038/srep26157. — PMID 27210614. [исправить]
  7. ↑ Béziat V., Liu L. L., Malmberg J. A., Ivarsson M. A., Sohlberg E., Björklund A. T., Retière C., Sverremark-Ekström E., Traherne J., Ljungman P., Schaffer M., Price D. A., Trowsdale J., Michaëlsson J., Ljunggren H. G., Malmberg K. J. NK cell responses to cytomegalovirus infection lead to stable imprints in the human KIR repertoire and involve activating KIRs. (англ.) // Blood. — 2013. — 4 April (vol. 121, no. 14). — P. 2678—2688. — doi:10.1182/blood-2012-10-459545. — PMID 23325834. [исправить]
  8. ↑ Sun J. C., Beilke J. N., Lanier L. L. Adaptive immune features of natural killer cells. (англ.) // Nature. — 2009. — 29 January (vol. 457, no. 7229). — P. 557—561. — doi:10.1038/nature07665. — PMID 19136945. [исправить]
  9. ↑ Lee J., Zhang T., Hwang I., Kim A., Nitschke L., Kim M., Scott J. M., Kamimura Y., Lanier L. L., Kim S. Epigenetic modification and antibody-dependent expansion of memory-like NK cells in human cytomegalovirus-infected individuals. (англ.) // Immunity. — 2015. — 17 March (vol. 42, no. 3). — P. 431—442. — doi:10.1016/j.immuni.2015.02.013. — PMID 25786175. [исправить]
  10. ↑ Perera Molligoda Arachchige A. S. Human NK cells: From development to effector functions. (англ.) // Innate Immunity. — 2021. — April (vol. 27, no. 3). — P. 212—229. — doi:10.1177/17534259211001512. — PMID 33761782. [исправить]
  11. ↑ Peng H., Tian Z. Natural Killer Cell Memory: Progress and Implications. (англ.) // Frontiers In Immunology. — 2017. — Vol. 8. — P. 1143—1143. — doi:10.3389/fimmu.2017.01143. — PMID 28955346. [исправить]