Аутофагосома

Перейти к навигацииПерейти к поиску

Аутофагосома представляет собой сферическую структуру с двухслойными мембранами. Это ключевая структура макроаутофагии, системы внутриклеточной деградации цитоплазматического содержимого (например, аномальных внутриклеточных белков, избыточных или поврежденных органелл, вторжения микроорганизмов). После образования аутофагосомы доставляют цитоплазматические компоненты к лизосомам. Наружная мембрана аутофагосомы сливается с лизосомой, образуя аутолизосому. Гидролазы лизосом разрушают содержимое аутофагосомы и ее внутреннюю мембрану.[1]

Образование аутофагосом регулируется генами, хорошо сохранились от дрожжей до высших эукариот. Номенклатура этих генов менялась от статьи к статье, но в последние годы она упростилась. Семейства генов, ранее известные как APG, AUT, CVT, GSA, PAZ и PDD, теперь объединены в семейство ATG (связанное с AuTophaGy).[2]

Размер аутофагосом у млекопитающих и дрожжей различается. Дрожжевые аутофагосомы составляют около 500-900 нм, тогда как аутофагосомы млекопитающих крупнее (500-1500 нм). В некоторых примерах клеток, таких как эмбриональные стволовые клетки, эмбриональные фибробласты и гепатоциты, аутофагосомы видны при световой микроскопии и могут быть видны как кольцеобразные структуры.[3]

Формирование аутофагосом

Начальный этап аутофагосомного образования омегасомы на эндоплазматическом ретикулуме с последующим удлинением структур, называемых фагофорами. [4]

Образование аутофагосом контролируется генами Atg через комплексы Atg12-Atg5 и LC3. Конъюгат Atg12-Atg5 также взаимодействует с Atg16 с образованием более крупных комплексов. Модификация Atg5 с помощью Atg12 необходима для удлинения исходной мембраны.[5]

После образования сферической структуры комплекс ATG12-ATG5:ATG16L1 диссоциирует от аутофагосомы. LC3 расщепляется протеазой ATG4 с образованием цитозольного LC3. Расщепление LC3 необходимо для терминального слияния аутофагосомы с мембраной-мишенью. LC3 обычно используется в качестве маркера аутофагосом в иммуноцитохимии, поскольку он является неотъемлемой частью везикулы и остается ассоциированным до последнего момента перед ее слиянием. Сначала аутофагосомы сливаются с эндосомами или везикулами эндосомного происхождения. Эти структуры называются амфизомами или промежуточными аутофагическими вакуолями.[6] Тем не менее, эти структуры содержат эндоцитарные маркеры даже небольших лизосомальных белков, таких как катепсин D.

Процесс аналогичен у дрожжей, однако названия генов различаются. Например, LC3 у млекопитающих представляет собой Atg8 у дрожжей, а аутофагосомы образуются из преаутофагосомной структуры (PAS), которая отличается от структур-предшественников в клетках млекопитающих. Преаутофагосомная структура у дрожжей описывается как комплекс, локализованный вблизи вакуоли. Однако значение этой локализации неизвестно. Зрелые дрожжевые аутофагосомы сливаются непосредственно с вакуолями или лизосомами и не образуют амфизом, как у млекопитающих.[7]

В созревании дрожжевой аутофагосомы также участвуют другие известные гены, такие как Atg1, Atg13 и Atg17. Atg1 представляет собой киназу, активность которой повышается при индукции аутофагии. Atg13 регулирует Atg1, и вместе они образуют комплекс, называемый Atg13:Atg1, который получает сигналы от мастера восприятия питательных веществ — Tor. Atg1 также важен на поздних стадиях формирования аутофагосом.[8]

Функция в нейронах

В нейронах аутофагосомы генерируются на кончиках нейритов и созревают (закисляются) по мере продвижения к телу клетки вдоль аксона.[9] Этот аксональный транспорт нарушается, если гентингтин или его взаимодействующий партнер HAP1, которые локализуются совместно с аутофагосомами в нейронах, истощены. [10]

Использованная литература

  1. ↑ Mizushima, N. (2002). "Autophagosome Formation in Mammalian Cells". Cell Structure and Function. 27 (6): 421—429. doi:10.1247/csf.27.421. PMID 12576635.
  2. ↑ Klionsky, D.J. (2003). "A Unified Nomenclature for Yeast Autophagy-Related Genes" (PDF). Developmental Cell. 5 (4): 539—545. doi:10.1016/s1534-5807(03)00296-x. PMID 14536056. Архивировано (PDF) 3 сентября 2022. Дата обращения: 3 сентября 2022.
  3. ↑ Mizushima, N. (2002). "Autophagosome Formation in Mammalian Cells". Cell Structure and Function. 27 (6): 421—429. doi:10.1247/csf.27.421. PMID 12576635.Mizushima, N.; Ohsumi Y.; Yoshomori T. (2002). "Autophagosome Formation in Mammalian Cells". Cell Structure and Function. 27 (6): 421–429. doi:10.1247/csf.27.421. PMID 12576635.
  4. ↑ "Myosins, Actin and Autophagy". Traffic. 17 (8): 878—90. 2016. doi:10.1111/tra.12410. PMID 27146966.
  5. ↑ Cell Signaling Technology. Autophagy Signaling. Дата обращения: 11 февраля 2014. Архивировано 22 февраля 2014 года.
  6. ↑ Liou, W. (1997). "The Autophagic and Endocytic Pathways Converge at the Nascent Autoplasmatic Vacuoles". J Cell Biol. 136 (1): 61—70. doi:10.1083/jcb.136.1.61. PMID 9008703.
  7. ↑ Reggiori, F. (2013). "Autophagic process in Yeast: Mechanisms, Machinery and Regulation". Genetics. 194 (2): 341—361. doi:10.1534/genetics.112.149013. PMID 23733851.
  8. ↑ Reggiori, F. (2013). "Autophagic process in Yeast: Mechanisms, Machinery and Regulation". Genetics. 194 (2): 341—361. doi:10.1534/genetics.112.149013. PMID 23733851.Reggiori, F.; Klionsky D.J. (2013). "Autophagic process in Yeast: Mechanisms, Machinery and Regulation". Genetics. 194 (2): 341–361. doi:10.1534/genetics.112.149013. PMC 3664846. PMID 23733851.
  9. ↑ Maday, S (2012). "Autophagosomes initiate distally and mature during transport toward the cell soma in primary neurons". The Journal of Cell Biology. 196 (4): 407—17. doi:10.1083/jcb.201106120. PMID 22331844.
  10. ↑ Wong, Y. C. (2014). "The regulation of autophagosome dynamics by huntingtin and HAP1 is disrupted by expression of mutant huntingtin, leading to defective cargo degradation". Journal of Neuroscience. 34 (4): 1293—305. doi:10.1523/JNEUROSCI.1870-13.2014. PMID 24453320.