Бензодиазепины

Перейти к навигацииПерейти к поиску
См. также: Список бензодиазепинов
Структура бензодиазепинов
Структурная формула бензодиазепинов

Бензодиазепи́ны — класс психоактивных веществ со снотворным, седативным, анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Действие бензодиазепинов связано с воздействием на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты).[1] Многие из них являются транквилизаторами, некоторые используются как снотворные средства. В большей или меньшей степени бензодиазепинам свойственно противосудорожное действие, некоторые из них используют исключительно для борьбы с эпилепсией. Бензодиазепины входят в широкую группу депрессантов центральной нервной системы[2].

Их применяют для лечения и снятия симптомов тревожных расстройств, бессонницы, возбуждения, эпилептических припадков, мышечных спазмов, а также синдрома физической отмены (алкоголя, наркотиков). Известна эффективность бензодиазепинов для лечения панических атак, вызванных приёмом наркотиков-галлюциногенов[3].

При долговременном использовании могут вызывать привыкание и физическую зависимость.

История

Молекулярная структура хлордиазепоксида, первого бензодиазепина.

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид, был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время работы в Hoffmann–La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными, и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреле 1957 года сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, оставшееся после закрытого проекта. Это соединение, позже получившее название хлордиазепоксид, не было испытано в 1955 году, так как Стернбах сосредоточился в других работах. Но затем при испытаниях на животных у этого вещества обнаружились очень сильные седативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Эти данные привели к его быстрому внедрению в клиническую практику во всём мире в 1960 году под торговой маркой «Либриум»[4][5].

В 1959 году был синтезирован диазепам, который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963 году. Оксазепам, метаболит диазепама, был синтезирован в 1961 году Беллом. В 1971 году синтезировали лоразепам, производное оксазепама, с целью создания более сильного бензодиазепина[6]. В 1976 году был создан мидазолам, первый водорастворимый бензодиазепин, применяемый на практике[7]. Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначений барбитуратов, и в 1970-х годах они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и снотворного применения[8].

Новая группа препаратов первоначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно стали возникать проблемы — в частности, в 1980-х годах обнаружился риск зависимости. Уникальная особенность истории применения бензодиазепинов в том, что из-за них был подан крупнейший в истории групповой иск против производителей лекарственных препаратов в Великобритании, в котором участвовали 14 000 пациентов и 1800 юридических фирм, утверждавших, что производители знали о способности вызывать зависимость, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. В то же время 117 врачей общей практики и 50 органов здравоохранения получили иски от пациентов на возмещение ущерба за вредные последствия зависимости и отмены препаратов. Это привело к тому, что врачи стали требовать юридически оформленное согласие своих пациентов и адекватно предупреждать их до начала лечения бензодиазепинами о рисках зависимости и отмены[9]. Вина производителей лекарственных средств доказана не была[10].

В 2010 году прежде засекреченные документы совещания экспертов Медицинского Исследовательского Совета[англ.] (MRC, Великобритания) показали, что MRC было известно об исследовании, проведённом 30 лет назад, в ходе которого[] предположили, что бензодиазепины могут вызывать повреждения головного мозга у некоторых[] людей, подобные тем, что возникают при алкоголизме, но дальнейшие крупные клинические исследования по данной проблеме в то время проводить не стали. MRC в 1980-х годах отклонил предложения о проведении исследований профессором Лэйдером (Lader), а в 1995 году — предложения профессора Эштона по изучению действия длительно принимаемых бензодиазепинов на головной мозг. В ответ на эти обвинения MRC заявил, что всегда был открыт для предложений по исследованиям в этой области, если они отвечают требуемым стандартам[11].

Хотя появились антидепрессанты с анксиолитическим эффектом и возросла осведомлённость о побочных эффектах бензодиазепинов, количество выписанных рецептов на бензодиазепины с коротким периодом действия для устранения тревоги существенно не снизилось[12]. При лечении бессонницы бензодиазепины в настоящее время менее популярны, чем небензодиазепины, к которым относят, например, золпидем, залеплон, зопиклон[13]. Небензодиазепины отличаются молекулярным строением, но, тем не менее, они воздействуют на те же бензодиазепиновые рецепторы и вызывают аналогичный седативный эффект[14].

Фармакология

Бензодиазепины обладают схожей химической структурой, и их воздействие на организм человека обусловлено в основном аллостерической модификацией особого вида нейромедиаторных рецепторов, ГАМКА-рецепторов, что увеличивает проводимость этого тормозного канала. Это приводит к возникновению как терапевтических, так и побочных эффектов бензодиазепинов[15]. Известны также другие, менее важные механизмы действия[16][17].

Химические свойства

Термин «бензодиазепин» означает химическое название гетероциклического соединения, образуемого путём соединения бензольной и диазепиновой кольцевой системы[18]:40-3. По номенклатуре Ганча — Видмана, диазепин — гетероцикл с двумя атомами азота, пятью атомами углерода и максимально возможным числом кумулятивных двойных связей. Префикс «бензо-» обозначает бензольное кольцо, соединённое с диазепиновым[18].

Небензодиазепины связываются с тем же сайтом ГАМК-рецепторов, что и бензодиазепины, и обладают сходными фармакологическими свойствами. Хотя небензодиазепины структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором, что объясняет их общий сайт связывания с рецептором[19].

Механизм действия

Бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с ГАМКА-рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышается тормозной постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов.

Схематическая диаграмма (α1)2(β2)2(γ2) ГАМКA-рецепторного комплекса, который представлен 5 белковыми субъединицами, формирующими рецептор, пору хлоридного (Cl-) ионного канала в центре, 2 ГАМК-связывающих сайта на границе α1 и β2 и сайт аллостерического связывания бензодиазепинов на границе α1 и γ2.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) снижает возбудимость нейронов, связываясь с ГАМКА-рецепторами[15]. ГАМКА-рецептор — гетеромерный белковый комплекс, расположенный в синапсах нейронов и состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространённая комбинация которых — две α, две β и одна γ (α2β2γ). У каждой субъединицы есть множество подтипов (α1-6, β1-3, γ1-3 и др.). ГАМКА-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами[20]. Кроме того, подтипы ГАМКА-рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга. Следовательно, активация бензодиазепинами различных подтипов ГАМКА-рецепторов может привести к различным фармакологическим эффектам[21].

Все ГАМКА-рецепторы содержат ионные каналы, которые пропускают ионы хлора через клеточные мембраны внутрь нейронов, и два сайта связывания нейромедиатора ГАМК, а некоторые подвиды ГАМКА-рецепторных комплексов содержат, кроме того, один сайт связывания бензодиазепинов. Последние называют также бензодиазепиновыми рецепторами.

Бензодиазепины прикрепляются в области границы α и γ-субъединиц ГАМКА-рецепторов. Для прикрепления также необходимо, чтобы α-субъединицы содержали аминокислотный остаток гистидина (то есть α1, α2, α3 и α5). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродство к ГАМКА-рецепторам, содержащим α4 и α6 субъединицы с аргининовым остатком[22].

После связывания бензодиазепиновый лиганд замыкает ГАМКА-рецептор в такую конформацию, при которой он имеет бо́льшее сродство к нейромедиатору ГАМК. При этом учащается открытие ионных каналов, через которые ионы хлора поступают сквозь клеточные мембраны внутрь нейронов. Возникает гиперполяризация постсинаптической мембраны и устойчивость нейронов к возбуждению.

Тормозящее действие ГАМК потенциируется, что приводит к седативному и анксиолитическому эффектам. Помимо этого, различные бензодиазепины могут иметь различное сродство к бензодиазепиновым рецепторам с различной комбинацией субъединиц. Например, бензодиазепины с высокой аффинностью к α1-субъединице обладают более выраженным снотворным эффектом, тогда как бензодиазепины с более высоким сродством к α2 и/или α3-субъединицам имеют хороший анксиолитический эффект[23]. Кроме того, эффект бензодиазепинов зависит от дозы. По мере повышения дозы центральные эффекты появляются в следующем порядке: противосудорожный, анксиолитический, лёгкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон[24]:84.

Бензодиазепины также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые присутствуют в основном в периферической нервной системе, нейроглии[25]. Эти периферические рецепторы структурно не связаны с ГАМКА-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакциях организма на повреждение[16][26]. Кроме того, бензодиазепины функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитический и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованы этим механизмом[17].

Фармакокинетика

Различают 3 группы бензодиазепинов в зависимости от их периода полувыведения. Некоторые бензодиазепины, такие как диазепам и хлордиазепоксид, имеют длительно действующие активные метаболиты, метаболизирующиеся в десметил-диазепам. Десметил-диазепам имеет период полувыведения 36—200 часов, а флуразепам с основным активным метаболитом десалкилфлуразепам с периодом полувыведения 40—250 часов. Эти длительно действующие метаболиты — частичные агонисты[27][28].

  • Бензодиазепины короткого действия имеют период полувыведения 1—12 часов. Они обладают некоторым остаточным эффектом, если принимаются перед сном, возобновление бессонницы может произойти после их отмены. Они могут вызвать симптомы отмены на следующий день в виде усиления тревожности при длительном использовании, хотя в целом аддиктивный потенциал у этих средств невысокий. К ним относят бротизолам, мидазолам, триазолам.
  • Бензодиазепины средней продолжительности действия имеют период полувыведения 12—40 часов. Они могут иметь некоторый остаточный эффект в первой половине дня, если применяются как снотворное. Возобновление бессонницы, однако, чаще возникает при прекращении приёма бензодиазепинов средней продолжительности действия, чем длительного. Примеры: алпразолам, феназепам, эстазолам, флунитразепам, клоназепам, лорметазепам, лоразепам, нитразепам, темазепам.
  • Бензодиазепины длительного действия с периодом полувыведения 40—250 часов. При их приёме есть риск накопления в пожилом возрасте и у лиц с тяжёлыми нарушениями функции печени, но они вызывают менее выраженные эффект «рикошета» и синдром отмены. Примеры: диазепам, гидазепам, медазепам, клоразепат, хлордиазепоксид и флуразепам.

Применение

Бензодиазепины обладают седативным, снотворным, анксиолитическим, противосудорожным, миорелаксирующим и амнестическим эффектами[29][30] и показаны при алкогольной зависимости, эпилептических припадках, тревоге, панических атаках, ажитации и бессоннице[31]:189. Большинство из них принимают перорально, однако они также могут быть назначены внутривенно, внутримышечно или ректально.

Панические расстройства

Благодаря своей эффективности, хорошей переносимости и быстрому началу анксиолитического действия бензодиазепины часто применяют для лечения тревоги, связанной с паническим расстройством[32]. Однако существуют разногласия среди экспертов в отношении долгосрочного использования бензодиазепинов для лечения панического расстройства. Одни полагают, что бензодиазепины не эффективны при долгосрочном применении[33], другие — что они должны быть препаратами резерва для лечения резистентных случаев[34], так как они столь же эффективны при длительном применении, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина[35].

В руководствах Американской психиатрической ассоциации (АПА)[35] отмечено, что в целом бензодиазепины хорошо переносятся и их использование для начального лечения панического расстройства доказано в многочисленных контролируемых исследованиях. АПА утверждает, что нет достаточных доказательств преимущества того или иного метода лечения панических расстройств. Выбор между бензодиазепинами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами или психотерапией должен быть основан на анамнезе заболевания пациента, его предпочтениях и других индивидуальных особенностях. Преимущество бензодиазепинов — более быстрое снятие симптома тревожности, чем у антидепрессантов. Недостаток при этом — возможность развития бензодиазепиновой зависимости.

АПА не рекомендует бензодиазепины для лиц с симптомами депрессии или недавним злоупотреблением психоактивными веществами. В руководствах АПА говорится, что, в общем, фармакотерапия панического расстройства должна быть продолжена не менее года и что клинический опыт показывает возможность продолжения лечения бензодиазепинами для предотвращения рецидивов. Хотя были подняты основные вопросы о развитии толерантности к бензодиазепинам и синдрома отмены, нет никаких доказательств значительного увеличения доз у пациентов, длительно получающих бензодиазепины. Для многих таких больных постоянные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет[35].

Национальный институт здоровья и клинического совершенствования (NICE) Великобритании, составив систематический обзор, пришёл к иному выводу. Авторы обзора поставили под сомнение точность исследований, не являвшихся плацебо-контролируемыми, и на основе результатов плацебо-контролируемых исследований NICE не рекомендует использование бензодиазепинов более 2—4 недель, так как толерантность и физическая зависимость развиваются быстро, с возникновением симптомов отмены, включая восстановление тревожности, которые появляются после применения этих препаратов в течение 6 недель или более[33][36]. Тем не менее, бензодиазепины продолжают выписывать для долгосрочного лечения тревожных расстройств, хотя в качестве препаратов выбора при этих расстройствах рекомендуются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина в сочетании с когнитивно-поведенческой психотерапией, а также более новые препараты (ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, прегабалин)[37]. NICE считает, что длительное применение бензодиазепинов для лечения панического расстройства с или без агорафобии недопустимо, не имеет долгосрочной эффективности и поэтому не рекомендуется в клинических руководствах. Психологические методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия, рекомендуются в качестве терапии первой линии при панических расстройствах; было обнаружено, что бензодиазепины влияют на терапевтическую эффективность этих методов лечения[33].

Бензодиазепины обычно назначают перорально, однако в очень редких случаях лоразепам или диазепам могут вводиться внутривенно при лечении панических атак[31].

Генерализованное тревожное расстройство

Бензодиазепины эффективны при краткосрочном лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР), но не показали свою эффективность при долгосрочном применении[38]. По данным Национального института здоровья и клинического совершенствования, бензодиазепины могут быть использованы для быстрого купирования ГТР при необходимости. Однако они не должны назначаться на срок более 2—4 недель. Лишь антидепрессанты рекомендуются NICE для долгосрочного лечения ГТР[39].

Кроме того, Канадская психиатрическая ассоциация (КПА) рекомендует бензодиазепины алпразолам, бромазепам, лоразепам и диазепам только как препараты второй линии, если лечение двумя различными антидепрессантами оказалось неэффективным. Однако бензодиазепины могут быть использованы на короткий период времени для облегчения тревоги тяжёлой степени и ажитации. В руководствах КПА отмечается, что после 4—6 недель применения эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты, в борьбе с руминативным беспокойством, основным симптомом ГТР. Однако в некоторых случаях длительное лечение бензодиазепинами как дополнение к антидепрессантам может быть оправдано[40].

Бессонница

Бензодиазепины могут применяться для кратковременного лечения бессонницы. Их использование более 2—4 недель не рекомендуется в связи с риском развития зависимости. Предпочтительно применение бензодиазепинов с перерывами и в минимально эффективной дозе. Они улучшают сон за счёт сокращения времени пребывания в постели перед сном, продлевая время сна и в целом уменьшая бодрствование[41][42]. Однако они ухудшают качество сна, увеличивая период поверхностного сна и уменьшая время глубокого сна. К другим недостаткам снотворных средств, в том числе бензодиазепинов, относят возможное развитие толерантности к их эффектам, возобновление бессонницы, уменьшение периода медленного сна и развитие синдрома отмены, который характеризуется возобновлением бессонницы и длительным периодом беспокойства и волнения[43][44].

Для лечения бессонницы рекомендуются быстродействующие бензодиазепины с коротким периодом полувыведения, такие как триазолам, темазепам[42]. Длительно действующие бензодиазепины, такие как нитразепам и диазепам, обладают остаточными явлениями, которые могут сохраняться на следующий день, и в целом не рекомендуются при бессоннице[41].

Остаётся неясным, будут ли новые небензодиазепиновые снотворные средства (Z-препараты[англ.]) лучше, чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп препаратов одинакова[41][44]. По данным американского агентства по исследованиям и качеству в области здравоохранения (US Agency for Healthcare Research and Quality), косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты бензодиазепинов могут возникать примерно в два раза чаще, чем небензодиазепинов[44]. Это может сделать небензодиазепины предпочтительнее для долгосрочного лечения бессонницы[42]. Однако NICE Великобритании не нашёл убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. В обзоре NICE отмечается, что Z-препараты короткого действия неверно сравнивались в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не было ни одного исследования, сравнивающего Z-препараты короткого действия с соответствующей дозой бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовало выбирать снотворное средство на основе стоимости и предпочтения пациента[41].

Существует мнение, что долгосрочное использование снотворных средств и частое их выписывание связано с неоправданным риском, особенно для пожилых людей, и является вредным для здоровья населения в целом[45].

Эпилептические припадки

Длительные судорожные эпилептические припадки — состояние, требующее неотложной медицинской помощи. Оно может быть купировано введением быстродействующих бензодиазепинов, которые являются мощными противосудорожными средствами. В условиях больницы внутривенно вводимые лоразепам (из-за более быстрого начала действия) и диазепам (из-за более длительного действия) являются препаратами выбора в такой ситуации. Вне больницы внутривенное введение не практикуется, и поэтому существуют способы ректального введения диазепама или (в последнее время) буккального (через щёку) введения мидазолама. Последний способ проще и социально более приемлем[46][47].

Когда впервые появились бензодиазепины, они были с энтузиазмом приняты для лечения всех форм эпилепсии. Однако сонливость и толерантость вызвали проблемы, связанные с их дальнейшим использованием, и в настоящее время препараты данной группы не считают препаратами выбора для долгосрочной терапии эпилепсии[48]. Клобазам и клоназепам широко используются для лечения эпилепсии[48]. Клобазам также полезен для очень краткосрочной профилактики припадков и при менструальной эпилепсии[48].

Отмена бензодиазепинов после длительного их применения при эпилепсии требует дополнительной осторожности из-за риска возникновения синдрома «рикошета» в виде возобновления припадков. Поэтому доза должна постепенно снижаться за период от шести месяцев или дольше[47].

Абстинентный алкогольный синдром

Хлордиазепоксид — наиболее часто используемый бензодиазепин для детоксикации алкоголя[49], но диазепам, лоразепам, гидазепам, оксазепам, феназепам могут быть использованы в качестве альтернативы. Они используются для детоксикации организма людей, которые мотивированы бросить пить, и выписываются в течение короткого периода времени, чтобы уменьшить риск развития толерантности к бензодиазепинам и зависимости от них[31]:275.

Бензодиазепины являются предпочтительным выбором при лечении алкогольного абстинентного синдрома, особенно для профилактики и лечения опасных осложнений, припадков и подавления тяжёлого делирия[50]. Лоразепам — единственный бензодиазепин с предсказуемой внутримышечной абсорбцией, и он является наиболее эффективным в профилактике и лечении острых припадков[51].

Другие показания

  • Бензодиазепины назначают для премедикации (подготовки пациента к операции), чтобы уменьшить тревожность пациента и создать амнестический эффект[52]. Мидазолам — наиболее часто назначаемый препарат для этой цели из-за его выраженного седативного действия и быстрого времени восстановления, а также его растворимости в воде, которая уменьшает боль при инъекции. Также применяют диазепам и лоразепам. Лоразепам имеет особенно выраженное амнестическое действие, что делает его более эффективным, когда амнезия — желаемый эффект[31]:693.
  • Их применяют в интенсивной терапии для успокоения пациентов, получающих искусственную вентиляцию лёгких[53].
  • В качестве миорелаксантов применяют при лечении мышечных спазмов[31]:577–578, хотя часто развивается толерантность к их миорелаксирующему эффекту[54]. Баклофен[55] или тизанидин иногда используют в качестве альтернативы бензодиазепинам. Было установлено, что тизанидин лучше переносится по сравнению с диазепамом и баклофеном[56]. Клоназепам используют при лечении некоторых форм синдрома Туретта.
  • На основе бензодиазепинов в Великобритании разработан заменитель алкоголя, дающий ощущение опьянения без вредных побочных эффектов, присущих алкоголю[57][58].

В ветеринарии

Бензодиазепины применяются в ветеринарной практике как препараты выбора при лечении судорог, эпилептического статуса и столбняка, а также в качестве поддерживающей терапии при эпилепсии (в частности, у кошек)[59][60][61]. Они широко используются у мелких и крупных животных (лошадей, свиней, крупного рогатого скота, экзотических и диких животных) из-за их анксиолитического и седативного эффекта, в качестве премедикации, для индукции анестезии и в качестве дополнения к анестезии[59][62].

Противопоказания

Из-за миорелаксирующего действия бензодиазепины могут вызвать угнетение дыхания. По этой причине они противопоказаны людям с миастенией, апноэ во сне, обструктивным бронхитом и ХОБЛ[63][64].

Бензодиазепины крайне нежелательно назначать в качестве монотерапии детям с предшествующим интеллектуальным дефицитом, нарушениями поведения[65]:59. С осторожностью следует применять бензодиазепины у людей с расстройствами личности или умственной отсталостью из-за частых парадоксальных реакций[63][64]. При депрессии они могут вызвать суицидальные склонности[66] и иногда используются для суицидальных передозировок[64].

Люди, злоупотребляющие алкоголем, опиоидами и барбитуратами, должны избегать использования бензодиазепинов, так как есть риск опасных для жизни взаимодействий с этими веществами[67].

Беременность и лактация

В США FDA бензодиазепины относят к категории D или X, что означает серьёзную опасность этих препаратов при беременности[68].

Применение бензодиазепинов во время беременности было связано с небольшим увеличением (с 0,06 до 0,07 %) риска волчьей пасти у новорождённых, однако в некоторых исследованиях не обнаружена связь между бензодиазепинами и развитием волчьей пасти. Их применение незадолго до родов также может привести к врождённой амиотонии, при этом у новорождённого возникает гипотония, гипотермия, вялость, трудности дыхания и кормления[69][70]. Обычно дети с амиотонией поправляются без отдалённых негативных последствий[71].

Приём бензодиазепинов во время беременности может приводить к замедлению внутриутробного роста, снижению массы тела и уменьшению объёма головы у новорождённого. При этом к десятому месяцу жизни происходит нормализация массы тела, но объём головы и в возрасте 1,5 года остаётся меньше, чем у сверстников, чьи матери не принимали бензодиазепины во время беременности. Кроме того, применение бензодиазепинов связано с риском преждевременных родов[71].

Описаны случаи абстинентного синдрома у новорождённых, которые хронически подвергались действию бензодиазепинов внутриутробно. Этот синдром сложно распознать, так как он проявляется только через несколько дней после родов — например, через 21 день для хлордиазепоксида. Симптомы включают тремор, повышенный тонус мышц, гиперрефлексию, гиперактивность, рвоту и могут проявляться в течение 3—6 месяцев[69][72].

Если применение во время беременности бензодиазепинов необходимо, то следует выбирать более безопасные препараты, такие как диазепам или хлордиазепоксид, и не рекомендуются более вредные, такие как алпразолам или триазолам. Использование низкой эффективной дозы короткий период времени минимизирует риск для будущего ребёнка[73].

Приёма бензодиазепинов также следует избегать во время кормления грудью[74]:54: эти препараты легко переходят в молоко и могут вызвать гипотонию, заторможенность и сонливость у новорождённых[74]:172.

Пожилые пациенты

Преимущества бензодиазепинов минимальны и риски выше в пожилом возрасте[75][76]. Пожилые люди имеют повышенный риск развития зависимости и более чувствительны к побочным действиям, таким как проблемы с памятью, седативный эффект днём, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и травматических падений[77]. Эффекты длительного применения бензодиазепинов и бензодиазепиновая зависимость в пожилом возрасте могут напоминать слабоумие, депрессию или тревожные синдромы и прогрессировать со временем. Отрицательное действие на когнитивные функции (познание) может быть ошибочно принято за последствия старости. Бензодиазепины следует назначать пожилым с осторожностью и только в течение короткого периода в низких дозах[78][79]. В пожилом возрасте предпочтительны бензодиазепины короткой и средней продолжительности действия, такие как оксазепам и темазепам. Сильные бензодиазепины алпразолам и триазолам и бензодиазепины длительного действия не рекомендуют в пожилом возрасте из-за увеличения побочных эффектов. Небензодиазепины, такие как залеплон и золпидем, и низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используют в качестве альтернативы бензодиазепинам[79][80].

Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и у антидепрессантов, имеется мало данных относительно их эффективности, хотя антипсихотические препараты показали некоторую пользу[81][82]. Способность бензодиазепинов ухудшать когнитивные функции, которая часто проявляется в пожилом возрасте, может, по некоторым данным, усугублять деменцию[83], хотя по другим данным их влияние на деменцию остаётся неясным[84].

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты бензодиазепинов связаны с их седативным и миорелаксирующим действием. К ним относят сонливость, головокружение, снижение внимания и концентрации. Нарушение координации может привести к падениям и травмам, особенно у пожилых людей[63][85][86][87]. Это также может привести к ухудшению навыков вождения и повышению вероятности дорожно-транспортных происшествий[88][89]. Также побочными действиями бензодиазепинов являются ослабление работоспособности, памяти, бессонница, тремор, кожные высыпания, чрезмерная прибавка веса, низкое артериальное давление, у пожилых — кратковременное состояние спутанности[90]. При терапии высокими дозами бензодиазепинов возможен психофармакологический делирий[91].

Бензодиазепины могут обострять депрессивную симптоматику и увеличивать риск суицидального поведения. По данным клинических наблюдений и испытаний, при лечении бензодиазепинами больных с состояниями тревоги и паническими расстройствами в последующем у них могут возникать признаки депрессии[92].

Снижение либидо и нарушение эрекции — частый побочный эффект. Может возникнуть расторможенность (дезингибиция). Гипотония и угнетение дыхания могут возникнуть при внутривенном введении бензодиазепинов[63][85]. При приёме бензодиазепинов возможны дизартрия, снижение сократимости миокарда и, как следствие, сердечного выброса, сосудорасширяющее действие (диазепам), замедление продвижения пищи по кишечнику (клоназепам, лоразепам)[93].

Малораспространённые побочные эффекты включают в себя тошноту и изменения аппетита, ухудшение зрения, спутанность сознания, эйфорию, деперсонализацию и кошмарные сны. Описаны случаи токсичного поражения печени, но они возникают очень редко[31]:183–189.

Возможны уменьшение частоты дыхания, снижение содержания кислорода в крови, эпизоды апноэ при парентеральном или ректальном введении[65]:44.

Есть данные о том, что применение бензодиазепинов предположительно приводит к повышенному риску смертности[94]. В хорошо проведенном когортном исследовании пациентов, средний возраст которых составлял 55 лет, было показано, что бензодиазепины и аналогичные препараты удваивают смертность[95].

Парадоксальные эффекты

Иногда возникают парадоксальные реакции при приёме бензодиазепинов, такие как усиление судорог у пациентов с эпилепсией[96] (учащение миоклоний, генерализованных приступов — особенно тонических[65]:68; риск усиления судорог при приёме бензодиазепинов крайне низкий[65]:144), агрессивность, импульсивность, раздражительность и суицидальное поведение. Эти реакции объясняют последствием расторможенности, то есть потери контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции редки среди населения в целом — частота их возникновения составляет 1 %, что схоже с частотой при приёме плацебо[97][98]. Тем не менее они происходят с большей частотой у наркоманов, людей с пограничным расстройством личности, у детей и у пациентов, принимающих бензодиазепины в высоких дозах[99][100]. В этих группах импульсивное решение проблем, возможно, наиболее важный фактор риска расторможенности; нарушение способности к обучению и неврологические расстройства также создают значительный риск. В большинстве сообщений о растормаживании говорится о приёме высоких доз и сильнодействующих бензодиазепинов[98]. Парадоксальные эффекты могут также появиться после хронического применения бензодиазепинов[101].

Когнитивные эффекты

Кратковременное применение бензодиазепинов отрицательно сказывается на нескольких областях познания — наиболее заметным эффектом является препятствие формированию и консолидации воспоминаний о новом материале, и может возникать полная антероградная амнезия[63]. Однако у исследователей существуют противоположные мнения об эффектах длительного применения. Некоторые из авторов считают, что многие из негативных краткосрочных эффектов продолжаются и при долгосрочном применении, могут даже усиливаться и что они не исчезают после прекращения приёма бензодиазепинов. Другие полагают, что когнитивные нарушения при хроническом приёме бензодиазепинов происходят только в течение короткого периода времени или что причина этих дефицитов — не сами препараты, а тревожные расстройства, обусловившие необходимость их приёма. Хотя научных данных по этому вопросу недостаточно, был проведён мета-анализ 13 небольших исследований[102][103], который показал, что длительный приём бензодиазепинов связан с умеренными и тяжёлыми побочными эффектами, влияющими на все области познания, причём наиболее часто возникали нарушения зрительно-пространственной памяти. Возникали также снижение IQ, нарушение зрительно-моторной координации, обработки информации, словесной обучаемости и концентрации. Однако сами авторы мета-анализа отмечают ограниченность его применения.

Эффекты длительного применения

Основная статья: Долгосрочные эффекты бензодиазепинов

FDA не одобрило бензодиазепины для долгосрочного использования. Неблагоприятные эффекты длительного применения бензодиазепинов включают общее ухудшение физического и психического здоровья, которое, как правило, усиливается со временем. Побочные эффекты могут включать когнитивные нарушения, трудности с памятью, концентрацией внимания, а также аффективные и поведенческие проблемы. Нарушения могут сохраняться и у людей, которые прекратили принимать бензодиазепины[104]. Могут возникать чувство смятения, трудности с конструктивным мышлением, потеря интереса к сексу, увлечениям, агорафобия и социофобия, повышение тревожности и депрессия, неспособность испытывать или выражать чувства[105][106], а также изменение восприятия себя, окружающей среды и отношений с другими людьми[103].

Также при длительном применении бензодиазепинов существует риск гиперпродукции бронхиального секрета (бронхорее), которая у соматически ослабленных пациентов может осложняться развитием хронического бронхита и воспаления лёгких[65]:44.

Синдром отмены

Толерантность, зависимость и синдром отмены

Развитие толерантности и зависимости — основная проблема хронического приёма бензодиазепинов. Толерантность проявляется в виде ослабления фармакологических эффектов и развивается достаточно быстро к седативному, снотворному, противосудорожному и миорелаксирующему действиям бензодиазепинов. Толерантность к успокаивающему эффекту развивается более медленно[54], к амнестическому — в целом, по-видимому, не возникает[83]. Однако существуют противоречивые сведения в отношении толерантности к анксиолитическому эффекту с доказательством того, что бензодиазепины сохраняют эффективность[107], противоположным доказательством на основе систематического обзора литературы, что толерантность возникает часто[33][108], и некоторыми доказательствами того, что тревожность может усилиться при длительном приёме[54]. Вопрос о толерантности к амнестическому эффекту бензодиазепинов остаётся также неясным[109]. Некоторые данные свидетельствуют о том, что толерантность развивается частично и «ухудшение памяти ограничено узким промежутком времени в течение 90 минут после приёма каждой дозы»[110].

Способность бензодиазепинов вызывать формирование лекарственной зависимости широко описана в литературе. Проблема зависимости от бензодиазепинов и злоупотребления ими обусловлена в первую очередь неоправданно длительными курсами лечения. Начиная с 1990-х годов большинство международных и отечественных рекомендаций предлагают резко ограничить длительность лечения этими препаратами до 1 месяца или даже 1—2 недель для купирования острой тревожной симптоматики[93].

Прекращение приёма бензодиазепинов или резкое снижение дозы, даже после относительно короткого курса лечения (от трёх до четырёх недель), может привести к двум синдромам — «рикошета» и отмены. При синдроме «рикошета» вновь возникают симптомы, от которых больной лечится, но в более тяжёлой форме. Синдром отмены — новые симптомы, которые возникают при прекращении приёма бензодиазепина; это основной признак физической зависимости[110].

Проявления и лечение синдрома отмены

Наиболее частые симптомы отмены бензодиазепинов: бессонница, нарушение работы желудка, тремор, возбуждение, страх[110], боли в мышцах, раздражительно-тревожное (дисфорическое) состояние[111]. Могут возникать также тахикардия, лёгкая систолическая гипертензия, головная боль[112], раздражительность, повышенная потливость, деперсонализация, дереализация, повышенная чувствительность к стимулам, депрессия, суицидальное поведение, психоз, судороги и делирий. Тяжёлые симптомы обычно возникают в результате резкого или чрезмерно быстрого прекращения приёма[113]. Другими факторами риска развития синдрома отмены, помимо резкого прекращения приёма, являются тип препарата (риск синдрома отмены выше при приёме мощных препаратов с коротким периодом полувыведения, таких как алпразолам, триазолам, лоразепам), длительность применения (со временем возрастает риск синдрома отмены), доза, диагноз (пациенты с паническими атаками в большей мере склонны к развитию синдрома), личностные особенности (пациенты с пассивно-зависимыми, истерическими, соматизированными и астеническими чертами более подвержены симптомам отмены)[112].

Так как резкая отмена бензодиазепина может быть опасной, рекомендуют постепенное снижение дозы[114]. Симптомы отмены могут возникнуть и при постепенном снижении дозы, но при этом они обычно менее выражены и могут сохраняться как проявление длительного абстинентного синдрома в течение нескольких месяцев после прекращения приёма бензодиазепинов[115]. Примерно у 10 % пациентов наблюдают затяжной абстинентный синдром, который может сохраняться в течение многих месяцев, а в некоторых случаях год или дольше[116].

Медленная и постепенная отмена с учётом индивидуальных особенностей и, при необходимости, с психологической поддержкой — наиболее эффективный способ лечения синдром отмены. Этот синдром лучше корректируется при переводе физически зависимых пациентов на эквивалентные дозы диазепама, поскольку диазепам обладает самым длительным периодом полувыведения из всех бензодиазепинов, метаболизируется в длительно действующие активные метаболиты и доступен в виде слабодействующих таблеток, которые могут быть разделены на меньшие дозы[28]. Преимуществом также является то, что он доступен в жидкой форме, и это позволяет снижать дозу ещё медленнее[114]. Хлордиазепоксид, который тоже обладает длительным периодом полувыведения и длительно действующими активными метаболитами, может быть использован в качестве альтернативы[28][117].

Небензодиазепины противопоказаны при отмене бензодиазепинов, поскольку они обладают перекрёстной с бензодиазепинами толерантностью и могут вызывать зависимость[54]. Алкоголь также обладает перекрёстной с бензодиазепинами толерантностью, более токсичен, и поэтому необходимо проявлять осторожность, чтобы избежать перехода одной зависимости в другую. При отмене следует избегать приёма фторхинолонов, так как они вытесняют бензодиазепинов от их сайта связывания и снижают функцию ГАМК, благодаря этому усугубляя симптомы абстиненции[28]. Антипсихотические препараты не рекомендуют при отмене бензодиазепина, особенно клозапин, оланзапин или низкоактивные фенотиазины (например, хлорпромазин), потому что они снижают судорожный порог и могут ухудшить эффект абстиненции; при необходимости их приёма следует применять их осторожно[118].

Есть данные об эффективности когнитивно-поведенческой терапии при синдроме отмены бензодиазепинов: использование когнитивно-поведенческой терапии на этапе отмены этих препаратов существенно снижало проявления данного синдрома[93].

Взаимодействие

В зависимости от пути метаболизма бензодиазепины можно условно разделить на две группы. Самая большая группа включает бензодиазепины, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом для взаимодействия с другими лекарственными средствами. Другая группа бензодиазепинов метаболизируется через глюкуронидацию (связывание с глюкуроновой кислотой) и в целом реже вызывает лекарственные взаимодействия. К таким препаратам относят, например, лоразепам, оксазепам и темазепам[64].

Многие препараты, в том числе оральные контрацептивы, некоторые антибиотики, антидепрессанты и противогрибковые препараты, ингибируют ферменты цитохрома P450 в печени. Они замедляют скорость выведения бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP450, что приводит к накоплению препарата и увеличению побочных эффектов. С другой стороны, существуют препараты, которые индуцируют ферменты цитохрома Р450, такие как экстракт травы зверобоя, рифампицин и противосудорожные препараты карбамазепин и фенитоин, ускоряя выведение многих бензодиазепинов и уменьшая их действие[67][119]. При употреблении вместе с бензодиазепинами алкоголя, опиоидов и других депрессантов центральной нервной системы происходит потенцирование их действий. Это часто приводит к усилению седативного эффекта, нарушению координации движений, подавлению дыхания и другие побочным эффектам, следствием чего может стать летальный исход[67][119]. Пациентам, принимающим бензодиазепины, следует отказаться от алкоголя и от приёма таких лекарственных препаратов и наркотических средств, как другие транквилизаторы, снотворные, барбитураты, антигистаминные и противосудорожные средства, если они специально не назначены врачом[90].

При сочетании бензодиазепинов с антигипертензивными средствами наблюдается сильное снижение артериального давления. Сочетание бензодиазепинов с ингибиторами МАО может приводить к судорогам, выраженному седативному эффекту, агрессивности. При сочетании с противоэпилептическими средствами изменяется частота или тяжесть эпилептических припадков[120]:196.

Существует мнение, что антациды могут замедлить поглощение некоторых бензодиазепинов[67].

Передозировка

Химическая структура флумазенила.

Сами по себе бензодиазепины редко вызывают тяжёлые осложнения при передозировке[121]; статистика в Англии показала, что бензодиазепины приводили к смерти в 3,8 % от всех случаев отравления одним препаратом[122]. Однако сочетание этих препаратов с алкоголем, опиоидами или трициклическими антидепрессантами значительно повышает токсичность[123][124][125]. Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов, и отравления могут проявиться лишь при их долгосрочном применении[126]. Бензодиазепины различаются по степени токсичности; темазепам, как полагают, наиболее токсичен при передозировке и при сочетании с другими препаратами[127][128]. Симптомы передозировки бензодиазепинов могут включать сонливость, невнятную речь, нистагм, гипотензию, атаксию, кому, угнетение дыхания и остановку сердца[125]. Бензодиазепины гораздо безопаснее при передозировке по сравнению с барбитуратами[129].

Существует антагонист бензодиазепинов — флумазенил. Его рутинное применение в качестве антидота не рекомендуется, так как высок риск реседации и судорог[130]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 326 больных у 4 пациентов возникли тяжёлые побочные эффекты и у 61 % возникла реседация после использования флумазенила[131]. Существует множество противопоказаний к его использованию. Он противопоказан пациентам с длительным применением бензодиазепинов в анамнезе, пациентам, принимающим вещества, которые снижают судорожный порог или могут привести к аритмии, и лицам с нарушением жизненно важных функций[132]. Одно исследование показало, что только 10 % пациентов с передозировкой бензодиазепинов подходят для лечения флумазенилом[133].

См. также

Примечания

  1. ↑ McKernan RM; Rosahl T. W., Reynolds D. S., Sur C., Wafford K. A., Atack J. R., Farrar S., Myers J., Cook G., Ferris P., Garrett L., Bristow L., Marshall G., Macaulay A., Brown N., Howell O., Moore K. W., Carling R. W., Street L. J., Castro J. L., Ragan C. I., Dawson G. R., Whiting PJ. Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype (англ.) // Nature Neuroscience. : journal. — 2000. — June (vol. 3, no. 6). — P. 587—592. — doi:10.1038/75761. — PMID 10816315.
  2. ↑ Депрессанты и усиление действия других наркотиков. Дата обращения: 14 ноября 2008. Архивировано 7 декабря 2008 года.
  3. ↑ Leikin J. B., Krantz A. J., Zell-Kanter M., Barkin R. L., Hryhorczuk D. O. Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs (англ.) // Med Toxicol Adverse Drug Exp[англ.] : journal. — 1989. — Vol. 4, no. 5. — P. 324—350. — PMID 2682130.
  4. ↑ Sternbach L. H. The benzodiazepine story (англ.) // J Med Chem[англ.] : journal. — 1979. — Vol. 22, no. 1. — P. 1—7. — doi:10.1021/jm00187a001. — PMID 34039.
  5. ↑ Miller N. S., Gold M. S. Benzodiazepines: reconsidered (англ.) // Adv Alcohol Subst Abuse. — 1990. — Vol. 8, no. 3—4. — P. 67—84. — PMID 1971487.
  6. ↑ Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Miller's Anesthesia. — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-1416066248.
  7. ↑ Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-.alpha.][1,4]benzodiazepines. US Patent 4166185, issued to Hoffmann-LaRoche Aug 28, 1979.
  8. ↑ Shorter E. Benzodiazepines // A Historical Dictionary of Psychiatry (англ.). — Oxford University Press, 2005. — P. 41—2. — ISBN 0-19-517668-5.
  9. ↑ King M. B. Is there still a role for benzodiazepines in general practice? (англ.) // Br J Gen Pract[англ.] : journal. — 1992. — Vol. 42, no. 358. — P. 202—205. — PMID 1389432. — PMC 1372025.
  10. ↑ Peart R. Memorandum by Dr Reg Peart. Minutes of Evidence. Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament (1 июня 1999). Дата обращения: 27 мая 2009. Архивировано 6 июня 2012 года.
  11. ↑ Nina Lakhani (2010-11-07). "Drugs linked to brain damage 30 years ago". United Kingdom: The Independent on Sunday. Архивировано 3 сентября 2017. Дата обращения: 29 сентября 2017.
  12. ↑ Lader M. Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not? (англ.) // Expert Rev Neurother : journal. — 2008. — Vol. 8, no. 8. — P. 1189—1191. — doi:10.1586/14737175.8.8.1189. — PMID 18671662.
  13. ↑ Jufe, GS. [New hypnotics: perspectives from sleep physiology] (англ.) // Vertex : journal. — 2007. — Jul-Aug (vol. 18, no. 74). — P. 294—299. — PMID 18265473.
  14. ↑ Lemmer B. The sleep–wake cycle and sleeping pills (англ.) // Physiology & Behavior[англ.] : journal. — Elsevier, 2007. — Vol. 90, no. 2—3. — P. 285—293. — doi:10.1016/j.physbeh.2006.09.006. — PMID 17049955.
  15. ↑ 1 2 Olsen R. W., Betz H. GABA and glycine // Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (англ.) / Siegel G. J., Albers R. W., Brady S., Price DD (eds.). — 7th. — Elsevier, 2006. — P. 291—302. — ISBN 0-12-088397-X.
  16. ↑ 1 2 Zavala F. Benzodiazepines, anxiety and immunity (англ.) // Pharmacol Ther : journal. — 1997. — Vol. 75, no. 3. — P. 199—216. — doi:10.1016/S0163-7258(97)00055-7. — PMID 9504140.
  17. ↑ 1 2 Narimatsu E., Niiya T., Kawamata M., Namiki A. [The mechanisms of depression by benzodiazepines, barbiturates and propofol of excitatory synaptic transmissions mediated by adenosine neuromodulation] (яп.) // Masui. — 2006. — 第55巻, 第6数. — 第684—691 頁. — PMID 16780077.
  18. ↑ 1 2 Moss G. P. Nomenclature of fused and bridged fused ring systems (IUPAC Recommendations 1998) (англ.) // Pure Appl Chem : journal. — 1998. — Vol. 70, no. 1. — P. 143—216. — doi:10.1351/pac199870010143. Архивировано 16 февраля 2012 года.
  19. ↑ Madsen U., Bräuner-Osborne H., Greenwood J. R., Johansen T. N., Krogsgaard-Larsen P., Liljefors T., Nielsen M., Frølund B. GABA and Glutamate receptor ligands and their therapeutic potential in CNS disorders // Drug Discovery Handbook (англ.) / Gad S. C.. — Hoboken, N.J: Wiley-Interscience/J. Wiley, 2005. — P. 797—907. — ISBN 0-471-21384-5.
  20. ↑ Johnston G. A. GABAA receptor pharmacology (англ.) // Pharmacol Ther : journal. — 1996. — Vol. 69, no. 3. — P. 173—198. — doi:10.1016/0163-7258(95)02043-8. — PMID 8783370.
  21. ↑ Rudolph U., Möhler H. GABA-based therapeutic approaches: GABAA receptor subtype functions (англ.) // Curr Opin Pharmacol : journal. — 2006. — Vol. 6, no. 1. — P. 18—23. — doi:10.1016/j.coph.2005.10.003. — PMID 16376150.
  22. ↑ Wafford K. A., Macaulay A. J., Fradley R., O'Meara G. F., Reynolds D. S., Rosahl T. W. Differentiating the role of gamma-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor subtypes (англ.) // Biochem Soc Trans[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 32, no. Pt3. — P. 553—556. — doi:10.1042/BST0320553. — PMID 15157182.
  23. ↑ Hevers W., Lüddens H. The diversity of GABAA receptors. Pharmacological and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes (англ.) // Mol Neurobiol[англ.] : journal. — 1998. — Vol. 18, no. 1. — P. 35—86. — doi:10.1007/BF02741459. — PMID 9824848.
  24. ↑ А.А. Бунятян, В.М. Мизиков, Г.В. Бабалян, Е.О. Борисова и др. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2006. — 800 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7.
  25. ↑ Arvat E., Giordano R., Grottoli S., Ghigo E. Benzodiazepines and anterior pituitary function (англ.) // J Endocrinol Invest[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 25, no. 8. — P. 735—747. — PMID 12240908.
  26. ↑ Zisterer D. M., Williams D. C. Peripheral-type benzodiazepine receptors (англ.) // Gen Pharmacol. — 1997. — Vol. 29, no. 3. — P. 305—314. — doi:10.1016/S0306-3623(96)00473-9. — PMID 9378234.
  27. ↑ Dikeos D. G., Theleritis C. G., Soldatos C. R. Benzodiazepines: effects on sleep // Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics (англ.) / Pandi-Perumal S. R., Verster J. C., Monti J. M., Lader M., Langer SZ (eds.). — Informa Healthcare[англ.], 2008. — P. 220—222. — ISBN 0-415-43818-7.
  28. ↑ 1 2 3 4 Ashton C. H. Benzodiazepines: how they work & how to withdraw (aka The Ashton Manual) (англ.). — 2002. Архивировано 20 июля 2015 года.
  29. ↑ Page C., Michael C., Sutter M., Walker M., Hoffman B. B. Integrated Pharmacology (англ.). — 2nd. — C.V. Mosby[англ.], 2002. — ISBN 978-0723432210.
  30. ↑ Olkkola K. T., Ahonen J. Midazolam and other benzodiazepines (англ.) // Handb Exp Pharmacol. — 2008. — Vol. 182, no. 182. — P. 335—360. — doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16. — PMID 18175099.
  31. ↑ 1 2 3 4 5 6 Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Британский Национальный формуляр = British National Formulary (BNF 57). — BMJ Group and RPS Publishing, 2009. — ISBN 9780853698456.
  32. ↑ Stevens J. C., Pollack M. H. Benzodiazepines in clinical practice: consideration of their long-term use and alternative agents (англ.) // Journal of Clinical Psychiatry[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 66, no. Suppl 2. — P. 21—27. — PMID 15762816.
  33. ↑ 1 2 3 4 McIntosh A, Cohen A, Turnbull N et al. Clinical guidelines and evidence review for panic disorder and generalised anxiety disorder. National Collaborating Centre for Primary Care (2004). Дата обращения: 16 июня 2009. Архивировано 6 июня 2012 года.
  34. ↑ Bandelow B., Zohar J., Hollander E., Kasper S., Möller H. J. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders (англ.) // World J. Biol. Psychiatry : journal. — 2002. — October (vol. 3, no. 4). — P. 171—199. — doi:10.3109/15622970209150621. — PMID 12516310.
  35. ↑ 1 2 3 Work Group on Panic Disorder. APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, Second Edition (PDF) (январь 2009). Дата обращения: 12 июля 2009. Архивировано 6 июня 2012 года.
  36. ↑ Barbui C, Cipriani A. Proposal for the inclusion in the WHO Model List of Essential Medicines of a selective serotonin-reuptake inhibitor for Generalised Anxiety Disorder. WHO Collaborating Centre for Research and Training in Mental Health (2009). Дата обращения: 23 июня 2009. Архивировано 6 июня 2012 года.
  37. ↑ Cloos J. M., Ferreira V. Current use of benzodiazepines in anxiety disorders (англ.) // Current Opinion in Psychiatry : journal. — Lippincott Williams & Wilkins[англ.], 2009. — Vol. 22, no. 1. — P. 90—95. — doi:10.1097/YCO.0b013e32831a473d. — PMID 19122540.
  38. ↑ Martin J. L., Sainz-Pardo M., Furukawa T. A., Martín-Sánchez E., Seoane T., Galán C. Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials (англ.) // J. Psychopharmacol. (Oxford)[англ.] : journal. — 2007. — September (vol. 21, no. 7). — P. 774—782. — doi:10.1177/0269881107077355. — PMID 17881433.
  39. ↑ Clinical Guideline 22 (amended). Anxiety: management of anxiety (panic disorder, with or without agoraphobia, and generalised anxiety disorder) in adults in primary, secondary and community care 23–25. National Institute for Health and Clinical Excellence (2007). Дата обращения: 8 августа 2009. Архивировано 6 июня 2012 года.
  40. ↑ Canadian Psychiatric Association. Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders (англ.) // Can J Psychiatry[англ.] : journal. — 2006. — July (vol. 51, no. 8 Suppl 2). — P. 51S—55S. — PMID 16933543. Архивировано 14 июля 2010 года. Архивированная копия. Дата обращения: 27 февраля 2011. Архивировано из оригинала 14 июля 2010 года.
  41. ↑ 1 2 3 4 Technology Appraisal Guidance 77. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia. National Institute for Clinical Excellence (April 2004). Дата обращения: 26 июля 2009. Архивировано 6 июня 2012 года.
  42. ↑ 1 2 3 Ramakrishnan K., Scheid D. C. Treatment options for insomnia (англ.) // American Family Physician[англ.] : journal. — 2007. — August (vol. 76, no. 4). — P. 517—526. — PMID 17853625. Архивировано 19 мая 2020 года.
  43. ↑ D. Maiuro PhD, Roland. Handbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry, and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices, and Research (англ.). — Springer Publishing Company[англ.], 2009. — P. 128—130. — ISBN 0-8261-1094-0.
  44. ↑ 1 2 3 Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M. Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Number 125. Agency for Healthcare Research and Quality (June 2005). Архивировано 6 июня 2012 года.
  45. ↑ What's wrong with prescribing hypnotics? (англ.) // Drug Ther Bull[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 42, no. 12. — P. 89—93. — doi:10.1136/dtb.2004.421289. — PMID 15587763.
  46. ↑ Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnosis and management of epilepsy in adults 17–9 (2005). Дата обращения: 5 июня 2009. Архивировано 27 июня 2012 года.
  47. ↑ 1 2 Stokes T., Shaw E. J., Juarez-Garcia A., Camosso-Stefinovic J., Baker R. Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care (англ.). — London: Royal College of General Practitioners, 2004. — P. 61, 64—65. Архивировано 20 мая 2009 года.
  48. ↑ 1 2 3 Shorvon S. D. Drug treatment of epilepsy in the century of the ILAE: the second 50 years, 1959-2009 (англ.) // Epilepsia : journal. — 2009. — March (vol. 50, no. Suppl 3). — P. 93—130. — doi:10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x. — PMID 19298435. Архивировано 9 июня 2013 года.
  49. ↑ Ashworth M., Gerada C. ABC of mental health. Addiction and dependence--II: Alcohol (англ.) // BMJ : journal. — 1997. — Vol. 315, no. 7104. — P. 358—360. — PMID 9270461. — PMC 2127236.
  50. ↑ Ebell M. H. Benzodiazepines for alcohol withdrawal (англ.) // American Family Physician[англ.] : journal. — 2006. — April (vol. 73, no. 7). — P. 1191. — PMID 16623205. Архивировано 27 ноября 2011 года.
  51. ↑ Peppers M. P. Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease (англ.) // Pharmacotherapy : journal. — 1996. — Vol. 16, no. 1. — P. 49—57. — PMID 8700792.
  52. ↑ Broscheit, J.; Kranke, P. [The preoperative medication: background and specific indications for the selection of the drugs] (англ.) // Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther : journal. — 2008. — February (vol. 43, no. 2). — P. 134—143. — doi:10.1055/s-2008-1060547. — PMID 18293248.
  53. ↑ Devlin, JW.; Roberts, RJ. Pharmacology of commonly used analgesics and sedatives in the ICU: benzodiazepines, propofol, and opioids (англ.) // Crit Care Clin[англ.] : journal. — 2009. — July (vol. 25, no. 3). — P. 431—449. — doi:10.1016/j.ccc.2009.03.003. — PMID 19576523.
  54. ↑ 1 2 3 4 Ashton C. H. The diagnosis and management of benzodiazepine dependence (англ.) // Curr Opin Psychiatry. — 2005. — Vol. 18, no. 3. — P. 249—255. — doi:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. — PMID 16639148. Архивировано 8 августа 2017 года.
  55. ↑ Mañon-Espaillat R., Mandel S. Diagnostic algorithms for neuromuscular diseases (англ.) // Clin Podiatr Med Surg. — 1999. — Vol. 16, no. 1. — P. 67—79. — PMID 9929772.
  56. ↑ Kamen, L.; Henney, HR.; Runyan, JD. A practical overview of tizanidine use for spasticity secondary to multiple sclerosis, stroke, and spinal cord injury (англ.) // Curr Med Res Opin[англ.] : journal. — 2008. — February (vol. 24, no. 2). — P. 425—439. — doi:10.1185/030079908X261113. — PMID 18167175.
  57. ↑ "Британский учёный разработал препарат, который вводит в состояние алкогольного опьянения без последствий для здоровья". RTД. 2013-11-12. Архивировано 5 марта 2016. Дата обращения: 7 января 2016.
  58. ↑ By Rebecca Burn-Callander, and Zoe Cormier (2015-01-22). "Get drunk without a hangover on synthetic booze" (англ.). The Telegraph. Архивировано 28 января 2016. Дата обращения: 7 января 2016.
  59. ↑ 1 2 The Merck Veterinary Manual[англ.] (англ.) / Kahn C. M., Line S., Aiello S. E.. — 9th. — Wiley, 2005. — ISBN 978-0911910506.
  60. ↑ Frey H. H. Anticonvulsant drugs used in the treatment of epilepsy (англ.) // Probl Vet Med : journal. — 1989. — Vol. 1, no. 4. — P. 558—577. — PMID 2520134.
  61. ↑ Podell M. Seizures in dogs (англ.) // Vet Clin North Am Small Anim Pract. — 1996. — Vol. 26, no. 4. — P. 779—809. — PMID 8813750.
  62. ↑ Gross M. E. Tranquilizers, α2-adrenergic agonists, and related agents // Veterinary Pharmacology and Therapeutics (англ.) / Adams RH (ed.). — 8th. — Iowa State University Press, 2001. — P. 325—333. — ISBN 0-8138-1743-9.
  63. ↑ 1 2 3 4 5 Ballenger J. C. Benzodiazepine receptors agonists and antagonists // Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry (англ.) / Sadock V. A., Sadock B. J., Kaplan HI (eds.). — 7th. — Lippincott Williams & Wilkins[англ.], 2000. — P. 2317—2323. — ISBN 0-683-30128-4.
  64. ↑ 1 2 3 4 Meyler's Side Effects of Drugs: the International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions (англ.) / Meyler L., Aronson J. K.. — 15th. — Elsevier, 2006. — P. 429—443. — ISBN 0-444-50998-4.
  65. ↑ 1 2 3 4 5 Воронкова К. В., Петрухин А. С., Пылаева О. А., Холин А. А. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. Руководство для врачей. — Москва: Издательство «Бином», 2008. — 192 с. — ISBN 978-5-9518-0228-6.
  66. ↑ Committee on Safety of Medicines. Benzodiazepines, dependence and withdrawal symptoms (PDF). Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (1988). Дата обращения: 28 мая 2009. Архивировано 6 июня 2012 года.
  67. ↑ 1 2 3 4 Moody D. Drug interactions with benzodiazepines // Handbook of Drug Interactions: a Clinical and Forensic Guide (англ.) / Raymon L. P., Mozayani A (eds.). — Humana, 2004. — P. 3—88. — ISBN 1-58829-211-8.
  68. ↑ Roach S. S., Ford S. M. Sedatives and hypnotics // Introductory Clinical Pharmacology (англ.). — 8th. — Lippincott Williams & Wilkins[англ.], 2006. — P. 236. — ISBN 978-0-7817-7595-3.
  69. ↑ 1 2 American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrics. ACOG Practice Bulletin no. 92: Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation (англ.) // Obstet Gynecol[англ.] : journal. — 2008. — April (vol. 111, no. 4). — P. 1001—1020. — doi:10.1097/AOG.0b013e31816fd910. — PMID 18378767.
  70. ↑ Dolovich L. R., Addis A., Vaillancourt J. M., Power J. D., Koren G., Einarson T. R. Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies (англ.) // BMJ : journal. — 1998. — September (vol. 317, no. 7162). — P. 839—843. — PMID 9748174. — PMC 31092. Архивировано 31 мая 2020 года.
  71. ↑ 1 2 Ушкалова Е. А., Ушкалова А. В., Шифман Е. М. Лечение психических заболеваний в период беременности и лактации: Учебное пособие. — НИЦ ИНФРА-М, 2013. — 284 с. — ISBN 978-5-16-006600-4. Архивировано 14 марта 2022 года.
  72. ↑ American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Neonatal drug withdrawal (англ.) // Pediatrics[англ.]. — American Academy of Pediatrics[англ.], 1998. — Vol. 101, no. 6. — P. 1079—1088. — PMID 9614425.
  73. ↑ Iqbal M. M., Sobhan T., Ryals T. Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate and the nursing infant (англ.) // Psychiatr Serv[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 53, no. 1. — P. 39—49. — doi:10.1176/appi.ps.53.1.39. — PMID 11773648. Архивировано 27 июля 2011 года. Архивированная копия. Дата обращения: 27 февраля 2011. Архивировано 27 июля 2011 года.
  74. ↑ 1 2 Гельдер М., Гэт Д., Мейо Р. Оксфордское руководство по психиатрии: Пер. с англ. — Киев: Сфера, 1999. — Т. 2. — 436 с. — 1000 экз. — ISBN 966-7267-76-8.
  75. ↑ Tariq S. H., Pulisetty S. Pharmacotherapy for insomnia (англ.) // Clin Geriatr Med. — 2008. — Vol. 24, no. 1. — P. 93—105, vii. — doi:10.1016/j.cger.2007.08.009. — PMID 18035234.
  76. ↑ Bain K. T. Management of chronic insomnia in elderly persons (англ.) // Am J Geriatr Pharmacother. — 2006. — Vol. 4, no. 2. — P. 168—192. — doi:10.1016/j.amjopharm.2006.06.006. — PMID 16860264.
  77. ↑ Allain H., Bentué-Ferrer D., Polard E., Akwa Y., Patat A. Postural instability and consequent falls and hip fractures associated with use of hypnotics in the elderly: a comparative review (англ.) // Drugs Aging[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 22, no. 9. — P. 749—765. — doi:10.2165/00002512-200522090-00004. — PMID 16156679.
  78. ↑ Bogunovic O. J., Greenfield S. F. Practical geriatrics: Use of benzodiazepines among elderly patients (англ.) // Psychiatr Serv[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 55, no. 3. — P. 233—235. — doi:10.1176/appi.ps.55.3.233. — PMID 15001721.
  79. ↑ 1 2 Jackson, Stephen G.; Jansen, Paul; Mangoni, Arduino. Prescribing for Elderly Patients (англ.). — Wiley, 2009. — P. 47—48. — ISBN 0-470-02428-3.
  80. ↑ Rosenthal, Thomas C.; Williams, Mark; Naughton, Bruce J. Office care geriatrics (англ.). — Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2006. — P. 260—262. — ISBN 0-7817-6196-4.
  81. ↑ Snowden M., Sato K., Roy-Byrne P. Assessment and treatment of nursing home residents with depression or behavioral symptoms associated with dementia: a review of the literature (англ.) // J Am Geriatr Soc[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 51, no. 9. — P. 1305—1317. — doi:10.1046/j.1532-5415.2003.51417.x. — PMID 12919245.
  82. ↑ Wang P. S., Brookhart M. A., Setoguchi S., Patrick A. R., Schneeweiss S. Psychotropic medication use for behavioral symptoms of dementia (англ.) // Curr Neurol Neurosci Rep[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 6, no. 6. — P. 490—495. — doi:10.1007/s11910-006-0051-6. — PMID 17074284.
  83. ↑ 1 2 Longo L. P., Johnson B. Addiction: Part I. Benzodiazepines--side effects, abuse risk and alternatives (англ.) // American Family Physician[англ.] : journal. — 2000. — April (vol. 61, no. 7). — P. 2121—2128. — PMID 10779253. Архивировано 12 мая 2008 года.
  84. ↑ Hulse G. K., Lautenschlager N. T., Tait R. J., Almeida O. P. Dementia associated with alcohol and other drug use (англ.) // Int Psychogeriatr : journal. — 2005. — Vol. 17, no. Suppl 1. — P. S109—27. — doi:10.1017/S1041610205001985. — PMID 16240487.
  85. ↑ 1 2 Tasman A., Lieberman J. A. Handbook of Psychiatric Drugs (англ.). — Wiley, 2006. — P. 151. — ISBN 0-470-02821-1.
  86. ↑ Stone K. L., Ensrud K. E., Ancoli-Israel S. Sleep, insomnia and falls in elderly patients (англ.) // Sleep Med.. — 2008. — September (vol. 9 Suppl 1). — P. S18—22. — doi:10.1016/S1389-9457(08)70012-1. — PMID 18929314.
  87. ↑ Р.В. Бузунов. Бессонница в практике терапевта. Дата обращения: 18 апреля 2014. Архивировано из оригинала 15 июля 2015 года.
  88. ↑ Rapoport M. J., Lanctôt K. L., Streiner D. L. Benzodiazepine use and driving: a meta-analysis (англ.) // J Clin Psychiatry[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 70, no. 5. — P. 663—673. — doi:10.4088/JCP.08m04325. — PMID 19389334.
  89. ↑ Orriols L., Salmi L. R., Philip P. The impact of medicinal drugs on traffic safety: a systematic review of epidemiological studies (англ.) // Pharmacoepidemiol Drug Saf : journal. — 2009. — Vol. 18, no. 8. — P. 647—658. — doi:10.1002/pds.1763. — PMID 19418468. — PMC 2780583.
  90. ↑ 1 2 Виттхен Г.-У. Энциклопедия психического здоровья / Пер. с нем. И.Я. Сапожниковой, Э.Л. Гушанского. — Москва: Алетейа, 2006. — 552 с. — (Гуманистическая психиатрия). — ISBN 5-89321-124-3.
  91. ↑ Проект. Клинические рекомендации: Терапия критических состояний в психиатрии. — Москва: Российское общество психиатров, 2015. — 33 с. Архивировано 20 января 2021 года.
  92. ↑ Яничак Ф. Дж., Дэвис Дж. М., Прескорн Ш. Х., Айд Ф. Дж. мл. Принципы и практика психофармакотерапии. — 3-е. — М., 1999. — 728 с. — ISBN 966-521-031-9.
  93. ↑ 1 2 3 Городничев А.В. Место бензодиазепиновых транквилизаторов в современной терапии тревожных расстройств // Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина — клинической практике) / Под ред. С.Н. Мосолова. — Москва : Издательство «Социально-политическая мысль», 2012. — С. 759—772. — 1080 с. — 1000 экз. — ISBN 978-5-91579-075-8.
  94. ↑ Weich S., Pearce H. L., Croft P., Singh S., Crome I., Bashford J., Frisher M. Effect of anxiolytic and hypnotic drug prescriptions on mortality hazards: retrospective cohort study. (англ.) // BMJ (Clinical research ed.). — 2014. — Vol. 348. — P. 1996. — PMID 24647164. [исправить]
  95. ↑ Gøtzsche P. C., Young A. H., Crace J. Does long term use of psychiatric drugs cause more harm than good? (англ.) // BMJ (Clinical Research Ed.). — 2015. — 12 May (vol. 350). — P. 2435—2435. — doi:10.1136/bmj.h2435. — PMID 25985333. [исправить]
  96. ↑ Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics (англ.) // Acta Neurol Scand[англ.] : journal. — 2008. — August (vol. 118, no. 2). — P. 69—86. — doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. — PMID 18384456.
  97. ↑ Saïas T., Gallarda T. [Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review] (фр.) // Encephale. — 2008. — Vol. 34, no 4. — P. 330—336. — doi:10.1016/j.encep.2007.05.005. — PMID 18922233.
  98. ↑ 1 2 Paton C. Benzodiazepines and disinhibition: a review (англ.) // Psychiatr Bull R Coll Psychiatr. — 2002. — Vol. 26, no. 12. — P. 460—462. — doi:10.1192/pb.26.12.460. Архивировано 9 октября 2022 года.
  99. ↑ Bond A. J. Drug-induced behavioural disinhibition: incidence, mechanisms and therapeutic implications (англ.) // Drugs[англ.] : journal. — Adis International, 1998. — Vol. 9, no. 1. — P. 41—57. — doi:10.2165/00023210-199809010-00005.
  100. ↑ Drummer O. H. Benzodiazepines—effects on human performance and behavior (англ.) // Forensic Sci Rev : journal. — 2002. — Vol. 14, no. 1—2. — P. 1—14.
  101. ↑ Ashton H. Drug dependency: benzodiazepines // Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine (англ.) / Ayers S., Baum A., McManus C., Newman S (eds.). — 2nd. — Cambridge University Press, 2007. — P. 675—678. — ISBN 978-0521879972.
  102. ↑ Barker M. J., Greenwood K. M., Jackson M., Crowe S. F. Cognitive effects of long-term benzodiazepine use: a meta-analysis (англ.) // Drugs[англ.] : journal. — Adis International, 2004. — Vol. 18, no. 1. — P. 37—48. — doi:10.2165/00023210-200418010-00004. — PMID 14731058.
  103. ↑ 1 2 Stewart S. A. The effects of benzodiazepines on cognition (англ.) // J Clin Psychiatry[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 66, no. Suppl 2. — P. 9—13. — PMID 15762814. Архивировано 15 июля 2011 года. Архивированная копия. Дата обращения: 27 февраля 2011. Архивировано из оригинала 7 октября 2011 года.
  104. ↑ Simon F Crowe Elizabeth, K Stranks. The Residual Medium and Long-term Cognitive Effects of Benzodiazepine Use: An Updated Meta-analysis : [арх. 30 января 2018] // Archives of Clinical Neuropsychology. — 2017.
  105. ↑ Ashton H. Benzodiazepine dependence // Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide (англ.) / Haddad P., Dursun S., Deakin B (eds.). — Oxford University Press, 2004. — P. 239—260. — ISBN 978-0198527480.
  106. ↑ Hammersley D., Beeley L. The effects of medication on counselling // Counselling: The BACP Counselling Reader (англ.) / Palmer S., Dainow S., Milner P (eds.). — Sage, 1996. — Vol. 1. — P. 211—214. — ISBN 978-0803974777.
  107. ↑ Nardi A. E., Perna G. Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update (англ.) // Int Clin Psychopharmacol[англ.] : journal. — 2006. — May (vol. 21, no. 3). — P. 131—142. — doi:10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6. — PMID 16528135.
  108. ↑ Perugi G., Frare F., Toni C. Diagnosis and treatment of agoraphobia with panic disorder (англ.) // Drugs[англ.] : journal. — Adis International, 2007. — Vol. 21, no. 9. — P. 741—764. — doi:10.2165/00023210-200721090-00004. — PMID 17696574.
  109. ↑ Otto M. W., Bruce S. E., Deckersbach T. Benzodiazepine use, cognitive impairment, and cognitive-behavioral therapy for anxiety disorders: issues in the treatment of a patient in need (англ.) // J Clin Psychiatry[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 66, no. Suppl 2. — P. 34—8. — PMID 15762818. Архивировано 15 июля 2011 года. Архивированная копия. Дата обращения: 27 февраля 2011. Архивировано из оригинала 7 октября 2011 года.
  110. ↑ 1 2 3 Chouinard G. Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound (англ.) // J Clin Psychiatry[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 65, no. Suppl 5. — P. 7—12. — PMID 15078112. Архивировано 15 июля 2011 года. Архивированная копия. Дата обращения: 27 февраля 2011. Архивировано из оригинала 7 октября 2011 года.
  111. ↑ Внутренние болезни. В 10 кн. Кн. 10 : пер. с англ / Под ред. Б. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и др. — Москва: Медицина, 1997. — 496 с. — ISBN 5-225-00640-X, 0-07-100134-4.
  112. ↑ 1 2 Клиническая психиатрия: [Учеб. пособие]: Пер. с англ., перераб. и доп / Х.И. Каплан, Б.Дж. Садок; Ред. и авт. доп. Ю.А. Александровский, А.С. Аведисова, Л.М. Барденштейн и др.; Гл. ред.: Т.Б. Дмитриева. — Москва : ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. — 505 с. — ISBN 5-88816-010-5. Оригинал: Pocket Handbook of Clinical Psychiatry / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. — Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. — ISBN 0-683-04583-0.
  113. ↑ Harrison P. C., Gelder M. G., Cowen P. The misuse of alcohol and drugs // Shorter Oxford Textbook of Psychiatry (англ.). — 5th. — Oxford University Press, 2006. — P. 461—462. — ISBN 0-19-856667-0.
  114. ↑ 1 2 Lader M., Tylee A., Donoghue J. Withdrawing benzodiazepines in primary care (англ.) // Drugs[англ.] : journal. — Adis International, 2009. — Vol. 23, no. 1. — P. 19—34. — doi:10.2165/0023210-200923010-00002. — PMID 19062773.
  115. ↑ Longmore M., Scally P., Collier J. Chapter 4 // Oxford Handbook of Clinical Specialties (англ.). — 6th. — Oxford University Press, 2003. — P. 366. — ISBN 0-19-852518-4.
  116. ↑ Ashton C. H. Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines (англ.) // J Subst Abuse Treat[англ.] : journal. — 1991. — Vol. 8, no. 1—2. — P. 19—28. — doi:10.1016/0740-5472(91)90023-4. — PMID 1675688. Архивировано 24 декабря 2012 года.
  117. ↑ Lal R., Gupta S., Rao R., Kattimani S. Emergency management of substance overdose and withdrawal // Substance Use Disorder (англ.). — World Health Organization (WHO), 2007. — P. 82. Архивировано 13 июня 2010 года.. — «Generally, a longer-acting benzodiazepine such as chlordiazepoxide or diazepam is used and the initial dose titrated downward». Архивированная копия. Дата обращения: 27 февраля 2011. Архивировано из оригинала 13 июня 2010 года.
  118. ↑ Ebadi, Manuchair. Alphabetical presentation of drugs // Desk Reference for Clinical Pharmacology (англ.). — 2nd. — USA: CRC Press, 2007. — P. 512. — ISBN 978-1420047431.
  119. ↑ 1 2 Norman T. R., Ellen S. R., Burrows G. D. Benzodiazepines in anxiety disorders: managing therapeutics and dependence (англ.) // Med J Aust[англ.] : journal. — 1997. — Vol. 167, no. 9. — P. 490—495. — PMID 9397065. Архивировано 13 июня 2001 года.
  120. ↑ Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л. В. Деримедведь, И. М. Перцев, Е. В. Шуванова, И. А. Зупанец, В. Н. Хоменко; под ред. проф. И. М. Перцева. — Харьков: Издательство «Мегаполис», 2001. — 784 с. — 5000 экз. — ISBN 996-96421-0-X.
  121. ↑ Gaudreault P., Guay J., Thivierge R. L., Verdy I. Benzodiazepine poisoning. Clinical and pharmacological considerations and treatment (англ.) // Drug Saf[англ.] : journal. — 1991. — Vol. 6, no. 4. — P. 247—265. — doi:10.2165/00002018-199106040-00003. — PMID 1888441.
  122. ↑ Charlson F., Degenhardt L., McLaren J., Hall W., Lynskey M. A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality (англ.) // Pharmacoepidemiol Drug Saf : journal. — 2009. — Vol. 18, no. 2. — P. 93—103. — doi:10.1002/pds.1694. — PMID 19125401.
  123. ↑ White J. M., Irvine R. J. Mechanisms of fatal opioid overdose (англ.) // Addiction. — 1999. — Vol. 94, no. 7. — P. 961—972. — doi:10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x. — PMID 10707430.
  124. ↑ Robin Mantooth. Toxicity, benzodiazepine. eMedicine (28 января 2010). Дата обращения: 2 октября 2010. Архивировано 6 июня 2012 года.
  125. ↑ 1 2 Ramrakha P., Moore K. Chapter 14: Drug overdoses // Oxford Handbook of Acute Medicine (англ.). — 2nd. — Oxford University Press, 2004. — P. 791—838 (798). — ISBN 0198520727.
  126. ↑ Klein-Schwartz W., Oderda G. M. Poisoning in the elderly. Epidemiological, clinical and management considerations (англ.) // Drugs Aging[англ.] : journal. — 1991. — Vol. 1, no. 1. — P. 67—89. — doi:10.2165/00002512-199101010-00008. — PMID 1794007.
  127. ↑ Buckley N. A., Dawson A. H., Whyte I. M., O'Connell DL. Relative toxicity of benzodiazepines in overdose (англ.) // BMJ : journal. — 1995. — Vol. 310, no. 28. — P. 219—221. — PMID 7866122. — PMC 2548618.
  128. ↑ Serfaty M., Masterton G. Fatal poisonings attributed to benzodiazepines in Britain during the 1980s (англ.) // British Journal of Psychiatry : journal. — Royal College of Psychiatrists[англ.], 1994. — Vol. 164, no. 1. — P. 128—129. — PMID 8104653.
  129. ↑ Fraser A. D. Use and abuse of the benzodiazepines (англ.) // Ther Drug Monit. — 1998. — Vol. 20, no. 5. — P. 481—489. — doi:10.1097/00007691-199810000-00007. — PMID 9780123.
  130. ↑ Seger D. L. Flumazenil—treatment or toxin (англ.) // J Toxicol Clin Toxicol[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 42, no. 2. — P. 209—216. — doi:10.1081/CLT-120030946. — PMID 15214628.
  131. ↑ Treatment of benzodiazepine overdose with flumazenil. The flumazenil in benzodiazepine intoxication multicenter study group (англ.) // Clin Ther[англ.] : journal. — 1992. — Vol. 14, no. 6. — P. 978—995. — PMID 1286503.
  132. ↑ Spivey W. H. Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases (англ.) // Clin Ther[англ.] : journal. — 1992. — Vol. 14, no. 2. — P. 292—305. — PMID 1611650.
  133. ↑ Goldfrank L. R. Goldfrank's Toxicologic Emergencies (англ.). — McGraw-Hill Education, 2002. — ISBN 0-07-136001-8.