Бетулиновая кислота

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Бетулиновая кислота
Изображение химической структуры
Общие
Систематическое
наименование		 бетулиновая кислота
Хим. формулаC30H48O3
Физические свойства
Молярная масса456.70 г/моль
Термические свойства
Температура
 • плавления316 - 318 °C
 • разложения295 - 298 °C
Классификация
Рег. номер CAS472-15-1
PubChem64971
Рег. номер EINECS207-448-8
SMILES
 
InChI
 
ChEBI3087
ChemSpider58496
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Бетулиновая кислота (3β-гидрокси-20(29)-лупаен-28-овая кислота)- природный пентациклический тритерпеноид. Содержится в коре некоторых видов растений, главным образом берёзы пушистой (Betula pubescens), от которой и получила своё название.

Фармакологическая активность

Бетулиновая кислота и её производные обладают противовоспалительной, противоопухолевой и анти-ВИЧ- активностью.[1] [2]

В 1955 году отметили, что бетулиновая кислота это селективный ингибитор меланомы в организме человека[3]. Также доказали, что бетулиновая кислота способна вызывать апоптоз нейробластомы у человека в моделях систем in vitro и in vivo[4]. В одно время, она подвергалась разработке в качестве лекарственного средства при сотрудничестве компании Rapid Access с программой разработки мер вмешательства Национального института онкологии США[5]. Также обнаружили, что бетулиновая кислота при исследовании in vitro выступает против нейроэктодермальной (нейробластома, медуллобластома, саркомы Юинга[6]) и злокачественной опухоли мозга[7][8], карциномы яичников[7], лейкемии клеточной линии HL-60[9], и злокачественной чешуйчатой карциномы головы и шеи клеточных линий SCC25 и SCC9[10]. Наоборот, при раке эпителия, такого как рака молочной железы, рака толстой кишки, мелкоклеточного рака легкого и почечной клеточной карциномы, а также при лейкемии Т-лимфоцитов, эффективность лечением бетулиновой кислотой не оправдана[6].

Обнаружили, что эффективность бетулиновой кислоты в качестве противоракового агента при раке молочных желез зависит от восприимчивости каннабиоидных рецепторов. Бетулиновая кислота ведет себя как CB1 антагонист и CB2 агонист[11].

Получение

Известен ряд способов получения бетулиновой кислоты из бетулина, которые можно разделить на две группы. К первой группе способов относятся многостадийные схемы, позволяющие избежать изменения пространственной ориентации гидроксильной группы в положении 3 и получить биологически активный 3β-изомер. Сущность этих методов заключается в защите гидроксильных групп бетулина, снятии защиты у первичной гидроксильной группы, окислении первичной гидроксильной группы в карбоксильную, снятии защиты у вторичной гидроксильной группы.

Был разработан пятистадийный способ получения бетулиновой кислоты из бетулина, по которому на первой стадии проводят защиту первичной гидроксильной группы дигидропираном с образованием тетрагидропиранового эфира бетулина. Затем проводят защиту вторичной гидроксильной группы ацилированием уксусным ангидридом в пиридине с последующим снятием тетрагидропирановой защиты. Далее осуществляют окисление моноацетата бетулина реактивом Джонса в моноацетат бетулиновой кислоты с последующим получением бетулиновой кислоты отщеплением ацетильной группы карбонатом калия в метаноле. Этот метод даёт возможность получать 3β-изомер бетулиновой кислоты, обладающий, в отличие от 3α-изомера, биологической активностью. К недостаткам этого метода можно отнести его многостадийность, а, следовательно, длительность процесса в целом и небольшой суммарный выход целевого продукта (40 – 50 %).[12]

Вторая группа методов представлена двухстадийными схемами, позволяющими достичь желаемого результата более коротким путём, но с превращением небольшого количества целевого продукта (около 15 %) в биологически неактивную 3α-гидрокси-20(29)-лупаен-28-овую кислоту (3α-изомер. Преимущества этой группы методов связаны не только с сокращением числа стадий процесса, но и с увеличением выхода целевого продукта, даже с учётом снижения выхода 3β-изомера вследствие появления 3α-изомера. В двухстадийных схемах получения бетулиновой кислоты бетулин вначале окисляют в бетулоновую кислоту, которую затем восстанавливают изопропилатом алюминия или комплексными гидридами в бетулиновую кислоту.[13]

Примечания

  1. ↑ Pisha E. Method for selectivity inhibiting melanoma, using betulinic acid. Nat. Med. 1995. Vol.1. P. 1046-1051
  2. ↑ Fujioka T. Compounds and methods of use to treat HIV infections. J. Nat. Prod. 1994. Vol. 57. P. 243 – 247.
  3. ↑ E. Pisha, H. Chai, I. S. Lee, T. E. Chagwedera, N. R. Farnsworth. Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis // Nature Medicine. — 1995-10. — Т. 1, вып. 10. — С. 1046–1051. — ISSN 1078-8956. — doi:10.1038/nm1095-1046. Архивировано 21 июля 2022 года.
  4. ↑ M. L. Schmidt, K. L. Kuzmanoff, L. Ling-Indeck, J. M. Pezzuto. Betulinic acid induces apoptosis in human neuroblastoma cell lines // European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990). — 1997-10. — Т. 33, вып. 12. — С. 2007–2010. — ISSN 0959-8049. — doi:10.1016/s0959-8049(97)00294-3. Архивировано 21 июля 2022 года.
  5. ↑ YingMeei Tan, Rong Yu, John M. Pezzuto. Betulinic acid-induced programmed cell death in human melanoma cells involves mitogen-activated protein kinase activation // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. — 2003-07. — Т. 9, вып. 7. — С. 2866–2875. — ISSN 1078-0432. Архивировано 21 июля 2022 года.
  6. ↑ 1 2 S. Fulda, C. Friesen, M. Los, C. Scaffidi, W. Mier. Betulinic acid triggers CD95 (APO-1/Fas)- and p53-independent apoptosis via activation of caspases in neuroectodermal tumors // Cancer Research. — 1997-11-01. — Т. 57, вып. 21. — С. 4956–4964. — ISSN 0008-5472. Архивировано 21 июля 2022 года.
  7. ↑ 1 2 Valentina Zuco, Rosanna Supino, Sabina C. Righetti, Loredana Cleris, Edoardo Marchesi. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells // Cancer Letters. — 2002-01-10. — Т. 175, вып. 1. — С. 17–25. — ISSN 0304-3835. — doi:10.1016/s0304-3835(01)00718-2. Архивировано 21 июля 2022 года.
  8. ↑ W. Wick, C. Grimmel, B. Wagenknecht, J. Dichgans, M. Weller. Betulinic acid-induced apoptosis in glioma cells: A sequential requirement for new protein synthesis, formation of reactive oxygen species, and caspase processing // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 1999-06. — Т. 289, вып. 3. — С. 1306–1312. — ISSN 0022-3565. Архивировано 21 июля 2022 года.
  9. ↑ Zhao-Ning Ji, Wen-Cai Ye, Guo-Ging Liu, W. L. Wendy Hsiao. 23-Hydroxybetulinic acid-mediated apoptosis is accompanied by decreases in bcl-2 expression and telomerase activity in HL-60 Cells // Life Sciences. — 2002-11-22. — Т. 72, вып. 1. — С. 1–9. — ISSN 0024-3205. — doi:10.1016/s0024-3205(02)02176-8. Архивировано 21 июля 2022 года.
  10. ↑ Dietmar Thurnher, Dritan Turhani, Martina Pelzmann, Bettina Wannemacher, Birgit Knerer. Betulinic acid: a new cytotoxic compound against malignant head and neck cancer cells // Head & Neck. — 2003-09. — Т. 25, вып. 9. — С. 732–740. — ISSN 1043-3074. — doi:10.1002/hed.10231. Архивировано 21 июля 2022 года.
  11. ↑ Xinyi Liu, Indira Jutooru, Ping Lei, KyoungHyun Kim, Syng-Ook Lee. Betulinic acid targets YY1 and ErbB2 through cannabinoid receptor-dependent disruption of microRNA-27a:ZBTB10 in breast cancer // Molecular Cancer Therapeutics. — 2012-07. — Т. 11, вып. 7. — С. 1421–1431. — ISSN 1538-8514. — doi:10.1158/1535-7163.MCT-12-0026. Архивировано 21 июля 2022 года.
  12. ↑ Pezzuto Dg., Darrick S.H.L. Kim. Methods of manufacturing betulinic acid. US patent 5.804.575.1997.
  13. ↑ Ruzicka L., Lamberton A.H., Christe Ruzicka C.W. Synthetic approach to betulinic acid. Helv. Chim. Acta. 1938. Vol.21. P. 1706-1717.

Литература

  • Pisha E. Method for selectivity inhibiting melanoma, using betulinic acid. Nat. Med. 1995. Vol.1. P. 1046-1051.
  • Fujioka T. Compounds and methods of use to treat HIV infections. J. Nat. Prod. 1994. Vol. 57. P. 243 – 247.
  • Pezzuto Dg., Darrick S.H.L. Kim. Methods of manufacturing betulinic acid. US patent 5.804.575.1997.
  • Ruzicka L., Lamberton A.H., Christe Ruzicka C.W. Synthetic approach to betulinic acid. Helv. Chim. Acta. 1938. Vol.21. P. 1706-1717.