Вирилизация, индуцированная прогестогенами

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Вирилизация, индуцированная прогестогенами

Вирилизация индуцированная прогестогенами — маскулинизация наружных половых органов женского плода вызванная использованием матерью на определенных стадиях беременности андрогенов или высоких доз определенных слабо андрогенных синтетических прогестагенов (прогестинов), структурно связанных с тестостероном[1][2].

Если воздействие происходит с 8-й по 12-ю неделю беременности, то может произойти слияние лабиоскротальных и урогенитальных складок и увеличение клитора. Только увеличение клитора может произойти, если воздействие произошло после 12-й недели беременности[1][2][3][4]. В некоторых случаях это может привести к развитию у ребёнка гениталий промежуточного типа[1].

Маскулинизация женских наружных половых органов обычно случается из-за аномалий ферментов, участвующих в биосинтезе стероидов надпочечников, что приводит к врожденной гиперплазии надпочечников (ВГКН). Маскулинизация у плода женских наружных половых органов из-за использования матерями андрогенных стероидов происходит гораздо реже[3][4].

Маскулинизация женских наружных половых органов у плода из-за использования матерью андрогенных стероидов, как правило, менее заметна, чем при ВГКН и, в отличие от ВГКН, не вызывает прогрессирующую вирилизацию[5].

Дозировки

Степень маскулинизации внешних половых органов женского плода зависит от препарата и его дозы[1].

Андрогены

Единственный половой стероид, используемый в настоящее время женщинами, который может вызывать вирилизацию женских плодов — это андроген даназол, производное этистерона (этинилтестостерон)[1].

Маскулинизация наружных половых органов у женского плода происходит уже при введении даназола в размере 200 мг / день, тогда как обычная начальная доза, когда даназол используется для лечения тяжелого эндометриоза — 800 мг / день[1].

Прогестагены

Обычно производные прегнана (например, прогестерон, дидрогестерон, гидроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерона ацетат, мегестрол ацетат) не вирилизуют даже в высоких дозах; Производные тестостерона (этистерон) и 19-нортестостерон (норэтистерон, ацетат норэтистерона и т. д.), как правило, вирилизируют, но есть исключения (например, норэтинодрел, аллилестренол)[1].

Единственные прогестагены, которые в настоящее время используются во время беременности (например, для поддержки лютеиновой системы в протоколах ЭКО или для предотвращения преждевременных родов у беременных с историей, по крайней мере, одних спонтанных преждевременных родов): прогестерон, гидроксипрогестерон капроат, дидрогестерон и аллилестренол[6].

Дозы 19-нортестостеронов, необходимые для вирилизации, составляют от 10 до 20 мг / день, что значительно превышает дозы, связанные с непреднамеренным контрацептивным воздействием во время беременности[1]. Таким образом, маскулинизация наружных половых органов у женских плодов из-за воздействия прогестина во время беременности в основном встречалась лишь в прошлом[1][6].

История

Андрогены

Первыми лекарственными средствами, которые, как сообщалось, вызывали маскулинизацию плода, были андрогены метандриол и метилтестостерон в середине 1950-х годов[5][7].

21 июня 1976 года FDA одобрило андроген даназол (Данокрин), производное этистерона, для лечения эндометриоза с предупреждением о том, что его применение при беременности противопоказано из-за риска маскулинизации наружных половых органов у плодов женского пола[8].

Первое сообщение о маскулинизации наружных половых органов плода у младенца женского пола, рожденного от матери, случайно получавшей даназол во время беременности, было опубликовано в 1981 году[9].

В период с 1975 по 1990 год Winthrop Laboratories, производитель Данокрина, получил со всего мира 129 сообщений о беременных женщинах, подвергшихся воздействию даназола, с 94 завершенными беременностями и рождением 57 младенцев женского пола, 23 (40 %) из которых были вирилизированы и имели клиторомегалию, слитые половые губы и образование мочеполовой пазухи, из-за чего части из этих детей в последующем потребовались операции по реконструкции половых органов. Вполне вероятно, что истинная частота встречаемости намного меньше 40 %, так как о многих случаях с нормальным исходом не сообщалось бы. Не было зарегистрировано никаких генитальных аномалий, при которых терапия даназолом была прекращена до 8-й недели беременности[10].

Предупреждения против использования даназола постепенно усиливались в 1980-х годах. В 1991 году FDA потребовало предупреждения типа «Boxed warning» о том, что применение даназола во время беременности противопоказано, поскольку воздействие даназола в утробе матери может привести к андрогенному воздействию на плод женского пола, вызывая маскулинизацию наружных половых органов. Предупреждение типа «Boxed warning» рекомендует провести тест на беременность непосредственно перед началом терапии даназолом и использовать негормональный метод контрацепции во время терапии[11][12].

С 2000 года были опубликованы сообщения о маскулинизации плода наружных половых органов у женщин в[7]:

  • 23 случая, связанных с даназолом (все от непреднамеренного использования в 1975—1990)
  • 13 случаев, связанных с метандриолом (все из использования в 1950-х и 1960-х)
  • 11 случаев, связанных с метилтестостероном (все из использования в 1950-х и 1960-х)

Прогестагены

Прошлое использование для предотвращения выкидыша

В 1940-х годах некоторые исследования показали, что прогестерон может предотвращать угрозу аборта, но биодоступность прогестерона через приём таблеток низка, а инъекции прогестерона могут быть болезненными, поэтому оральные активные прогестины пробовали начинать с этистерона, а затем другие прогестины, поскольку они стали доступны:

Первые сообщения о случаях маскулинизации наружных половых органов у новорожденных детей женского пола, рожденных от матерей, получавших во время беременности высокие дозы этистерона и высокие дозы норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерон) для предотвращения выкидышей, были опубликованы соответственно в 1957 и 1958 годах[14][15].

В статье JAMA, опубликованной в марте 1960 года, детский эндокринолог Лоусон Уилкинс сообщил о 34 случаях маскулинизации наружных половых органов у младенцев, родившихся с 1950 по 1959 год, у матерей, получавших высокие дозы (20-250 мг / день) этистерона для профилактики аборта и 35 случаев маскулинизации у плода наружных половых органов младенцев женского пола, родившихся с 1957 по 1959 год, матерям, получавшим высокие дозы (10-40 мг / день) норэтистерона для предотвращения выкидышей[16].

В 1961 году Ciba и Parke-Davis добавили информацию о связи этистерона и норэтистерона с маскулинизацией наружных гениталий женского плода в раздел мер предосторожности в своих объявлениях врачам[17][18].

В клиническом исследовании, опубликованном в октябре 1962 года в Американском журнале акушерства и гинекологии, сообщалось о маскулинизации наружных половых органов у 14 из 59 младенцев женского пола (24 %), родившихся у матерей, которые начали лечение норэтистероном в высоких дозах (10-40 мг / день) для профилактики выкидыш в первые 12 недель беременности (у 11 младенцев было небольшое увеличение клитора, у 1 было заметное увеличение клитора, у 2 младенцев отмечалось увеличение клитора и частичное слияние лабиоскротальных складок); Маскулинизация наружных половых органов у 1 из 23 новорожденных девочек, родившихся у матерей, которые начали лечение норэтистероном в высоких дозах (10-40 мг / день) для предотвращения выкидыша после 12-й недели беременности (1 ребенок с небольшим увеличением клитора родился у матери который начал лечение норэтистероном на неделе 13)[19].

В 1964 году Parke-Davis пересмотрел информацию о назначении врачами норлинтина (норэтистерона) и норлутатата (ацетата норэтистерона), чтобы исключить их показания к применению при бесплодии и угрозах абортов, и добавил беременность в качестве противопоказания к их применению из-за возможности маскулинизации наружных гениталий женского плода[20].

В 1977 году FDA установило, что не было достаточных доказательств того, что прогестогены (включая прогестерон, дидрогестерон и 17α-гидроксипрогестерон капроат) были эффективными при лечении угроз прерывания беременности и отозвало одобрение на эти показания[21].

С 2000 года были опубликованы сообщения о маскулинизации плода наружных половых органов у женщин[7]:

  • 78 случаев, связанных с этистероном (все из использования в 1950-х и начале 1960-х годов для предотвращения выкидыша)
  • 81 случай, связанный с норэтистероном (все из использования в конце 1950-х и начале 1960-х годов для предотвращения выкидыша)

Прошлые требования маркировки FDA

22 июля 1977 года FDA опубликовало уведомление с предупреждением о всех препаратах прогестагена (кроме противозачаточных средств), чтобы предупредить их использование в течение первых четырех месяцев беременности из-за сообщений о негенитальных врожденных дефектах[21][22][23][24][25].

12 января 1989 года, после определения того, что прогестагены не вызывают негенитальные врожденные дефекты, FDA опубликовало уведомление о пересмотре рекомендаций о всех препаратах прогестагена (кроме противозачаточных средств), чтобы предостеречь от их использования в течение первых четырех месяцев беременности, из-за прошлых сообщений о генитальных врожденных дефектах (повышенный риск гипоспадии у плодов мужского пола и легкая вирилизация наружных половых органов у плодов женского пола)[21][22][23][24][25].

16 ноября 1999 года FDA опубликовало предупреждение, вступившее в силу 16 ноября 2000 года, которое отменило (после 22 лет) предупреждение для всех лекарств от прогестагена, поскольку оно не соответствовало самым последним данным о действии препарата[21][22][23][24][25].

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Simpson, Joe Leigh; Kaufman, Raymond H. (1998). «Fetal effects of estrogens, progestogens and diethylstilbestrol». In Fraser, Ian S. (ed.). Estrogens and Progestogens in Clinical Practice(3rd ed.). London: Churchill Livingstone. pp. 533-53. ISBN 978-0-443-04706-0.
  2. ↑ 1 2 Carson, Sandra A.; Simpson, Joe Leigh (1983). «Virilization of Female Fetuses following Maternal Ingestion of Progestational and Androgenic Steroids». In Mahesh, Virendra B.; Greenblatt, Robert B. (eds.). Hirsutism and Virilism: Pathogenesis, Diagnosis and Management. Boston: John Wright PSG Inc. pp. 177—188.
  3. ↑ 1 2 Jaffe, Robert B. (2004). «Disorders of Sexual Development». In Strauss, Jerome F.; Barbieri, Robert L. (eds.). Yen and Jaffe’s Reproductive Endocrinology : Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management (5th ed.). Philadelphia: Elsevier Saunders.
  4. ↑ 1 2 Forest, Maguelone G. (2006). «Diagnosis and Treatment of Disorders of Sexual Development». In DeGroot, Leslie J.; Jameson, J. Larry (eds.). Endocrinology (5th ed.). Philadelphia: Elsevier Saunders. pp. 2779—829. ISBN 978-0-7216-0376-6
  5. ↑ 1 2 Schardein JL (1980). «Congenital abnormalities and hormones during pregnancy: a clinical review». Teratology. 22 (3): 251-70. doi:10.1002/tera.1420220302. PMID 7015547
  6. ↑ 1 2 Loose, Davis S.; Stancel, George M. (2006). «Estrogens and Progestins». In Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith L. (eds.). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th ed.). New York: McGraw-Hill. pp. 1541-71. ISBN 978-0-07-142280-2.
  7. ↑ 1 2 3 Schardein, James L. (2000). «Hormones and Hormone Antagonists». Chemically Induced Birth Defects (3rd ed.). New York: Marcel Dekker. pp. 281—357. ISBN 978-0-8247-0265-6.
  8. ↑ Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. www.accessdata.fda.gov. Дата обращения: 18 августа 2019. Архивировано 13 ноября 2016 года.
  9. ↑ Duck SC, Katayama KP (February 1981). «Danazol may cause female pseudohermaphroditism». Fertil Steril. 35 (2): 230-1. doi:10.1016/S0015-0282(16)45329-X. PMID 6781937
  10. ↑ Brunskill PJ (February 1992). «The effects of fetal exposure to danazol». Br J Obstet Gynaecol. 99 (3): 212-5. doi:10.1111/j.1471-0528.1992.tb14501.x. PMID 1606119
  11. ↑ Physicians' Desk Reference (46th ed.). Montvale, NJ: Medical Economics. 1992. pp. 2046-7. ISBN 978-1-56363-003-3
  12. ↑ Lasser KE, Allen PD, Woolhandler SJ, Himmelstein DU, Wolfe SM, Bor DH (May 1, 2002). «Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications». JAMA. 287 (17): 2215-20. doi:10.1001/jama.287.17.2215. PMID 11980521
  13. ↑ Maisel, Albert Q. (1965). «Saving the Unborn». The Hormone Quest. New York: Random House. pp. 167-81. OCLC 543168
  14. ↑ Gross RE, Meeker IA Jr (September 1955). «Abnormalities of sexual development; observations from 75 cases». Pediatrics. 16 (3): 303-24. PMID 13245336
  15. ↑ Greenblatt RB, Jungck EC (March 22, 1958). «Delay of menstruation with norethindrone, an orally given progestational compound». JAMA. 166 (12): 1461-3.
  16. ↑ Wilkins L (March 5, 1960). «Masculinization of female fetus due to use of orally given progestins». JAMA. 172 (10): 1028-32. doi:10.1001/jama.1960.03020100036007. PMID 13844748.
  17. ↑ Jones, John Morgan (1961). Physicians' Desk Reference to Pharmaceutical Specialties and Biologicals (16th ed.). Oradell, NJ: Medical Economics. pp. 575, 750. OCLC 1644681
  18. ↑ Parke-Davis (June 1961). «Introducing Norlutate…a new oral progestational agent twice as potent as Norlutin». Obstet Gynecol. 17 (6).
  19. ↑ Jacobson BD (October 1, 1962). «Hazards of norethindrone therapy during pregnancy». Am J Obstet Gynecol. 84 (7): 962-8. doi:10.1016/0002-9378(62)90075-3. PMID 14450719
  20. ↑ Jones, John Morgan (1964). Physicians' Desk Reference to Pharmaceutical Specialties and Biologicals (19th ed.). Oradell, NJ: Medical Economics. p. 815. OCLC 1644681
  21. ↑ 1 2 3 4 Progestational Drug Products for Human Use; Requirements for Labeling Directed to the Patient. Proposed Rule. Дата обращения: 18 августа 2019. Архивировано 8 мая 2009 года.
  22. ↑ 1 2 3 Physician Labeling and Patient Labeling for Progestational Drug Products; Warnings and Contraindications. Notice. Дата обращения: 18 августа 2019. Архивировано 8 мая 2009 года.
  23. ↑ 1 2 3 Progestational Drug Products for Human Use; Requirements for Labeling Directed to the Patient. Final Rule. Дата обращения: 18 августа 2019. Архивировано 7 мая 2009 года.
  24. ↑ 1 2 3 Physician and Patient Labeling for Progestational Drug Products; Warnings and Contraindications. Notice. Дата обращения: 18 августа 2019. Архивировано 7 мая 2009 года.
  25. ↑ 1 2 3 Brent RL (2005). «Nongenital malformations following exposure to progestational drugs: the last chapter of an erroneous allegation». Birth Defects Res a Clin Mol Teratol. 73 (11): 906-18. doi:10.1002/bdra.20184. PMID 16206282