Гразопревир

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Гразопревир
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК (1R,18R,20R,24S,27S)-N-{(1R,2S)-1-[(Cyclopropylsulfonyl)carbamoyl]-2-vinylcyclopropyl}-7-methoxy-24-(2-methyl-2-propanyl)-22,25-dioxo-2,21-dioxa-4,11,23,26-tetraazapentacyclo[24.2.1.03,12.05,10.0 18,20]nonacosa-3,5,7,9,11-pentaene-27-carboxamide
Брутто-формулаC38H50N6O9S
CAS1350514-68-9
PubChem44603531
DrugBankDB11575
Состав
Классификация
АТХJ05AP11,
J05AP54 (комбинация с эльбасвиром)
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы 98.8%
МетаболизмCYP3A4
Период полувывед. 31 часов
Экскреция >90% с фекалиями, <1% с мочой
Способы введения
Перорально
Другие названия
Zepatier (combination with elbasvir)
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Гразопревир (Зепатир) — лекарство[1], одобренное для лечения гепатита C. Разработан фармацевтической компанией Мерк и Ко; после завершения III фазы испытаний использовался в сочетании с ингибитором репликационного комплекса NS5A элбасвиром под торговым названием Zepatier, с рибавирином или без него[2].

Гразопревир — ингибитор протеазы вируса гепатита С второго поколения[3]. Обладает хорошей активностью против ряда вариантов генотипа HCV, включая те, которые устойчивы к большинству используемых в настоящее время противовирусных препаратов[4][5].

Побочные эффекты

Побочные эффекты оценивались только в комбинации с элбасвиром. Общие побочные эффекты комбинации включают чувство усталости, тошноту, снижение аппетита и головную боль. В некоторых случаях при одновременном назначении с рибавирином наблюдалось низкое количество эритроцитов[6][7]. Наиболее важными рисками являются повышение уровня аланинтрансаминазы, гипербилирубинемия, развитие лекарственной устойчивости и взаимодействие лекарственных средств[8].

Взаимодействия

Гразопревир переносится растворенными белками-носителями SLCO1B1 и SLCO1B3. Препараты, ингибирующие этот белок, такие как рифампицин, циклоспорин и ряд лекарств от СПИДа (атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат), могут вызвать значительное повышение уровня гразопревира в плазме крови. Вещество разлагается ферментом печени CYP3A4. Комбинация с препаратами, индуцирующими этот фермент, такими как эфавиренц, карбамазепин или зверобой продырявленный, может привести к неэффективно низким уровням гразопревира в плазме. Комбинация с ингибиторами CYP3A4 может повышать ее уровень в плазме[9][7].

Фармакология

Механизм действия

Гразопревир блокирует NS3, фермент сериновой протеазы, необходимый вирусу для расщепления своего полипротеина на функциональные вирусные белки, и NS4A, кофактор NS3[7].

Фармакокинетика

Пик концентрации гразопревира в плазме крови достигается через два часа после перорального приема вместе с элбасвиром (разница между пациентами: от 30 минут до трех часов). У пациентов с гепатитом С стабильные концентрации достигаются примерно через шесть дней. Связывание с белками плазмы составляет 98,8 %, в основном с альбумином и альфа-1-кислотным гликопротеином. Часть вещества окисляется в печени, в основном за счет фермента CYP3A4. Биологический период полувыведения составляет в среднем 31 час. Более 90 % выводится с фекалиями и менее 1 % — с мочой[7].

Примечания

  1. ↑ "FDA approves Zepatier for treatment of chronic hepatitis C genotypes 1 and 4". fda.gov (28 января 2016). Дата обращения: 29 апреля 2021. Архивировано 26 января 2018 года.
  2. ↑ Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D, et al. (March 2015). "Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial". Lancet. 385 (9973): 1075—86. doi:10.1016/S0140-6736(14)61795-5. PMID 25467591.
  3. ↑ Harper S, McCauley JA, Rudd MT, Ferrara M, DiFilippo M, Crescenzi B, et al. (April 2012). "Discovery of MK-5172, a Macrocyclic Hepatitis C Virus NS3/4a Protease Inhibitor". ACS Medicinal Chemistry Letters. 3 (4): 332—6. doi:10.1021/ml300017p. PMC 4025840. PMID 24900473.
  4. ↑ Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G, et al. (August 2012). "MK-5172, a selective inhibitor of hepatitis C virus NS3/4a protease with broad activity across genotypes and resistant variants". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 56 (8): 4161—7. doi:10.1128/AAC.00324-12. PMC 3421554. PMID 22615282.
  5. ↑ Gentile I, Buonomo AR, Borgia F, Zappulo E, Castaldo G, Borgia G (May 2014). "MK-5172 : a second-generation protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection". Expert Opinion on Investigational Drugs. 23 (5): 719—28. doi:10.1517/13543784.2014.902049. PMID 24666106.
  6. ↑ "ZEPATIER (elbasvir and grazoprevir) Tablets, for Oral Use. Full Prescribing Information". merck.com (2016). Дата обращения: 29 апреля 2021. Архивировано 1 марта 2019 года.
  7. ↑ 1 2 3 4 Haberfeld H. Austria-Codex (in German). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag (2015). Дата обращения: 29 апреля 2021.
  8. ↑ "European Public Assessment Report" (PDF). European Medicines Agency (26 мая 2016). Дата обращения: 29 апреля 2021. Архивировано 6 января 2021 года.
  9. ↑ FDA Professional Drug Information. drugs.com (2019). Дата обращения: 29 апреля 2021. Архивировано 29 апреля 2021 года.