Заболевания лёгких, связанные с курением

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Обзорная статья: Влияние табака на здоровье

Заболевания лёгких, связанные с курением — различные заболевания и повреждения лёгких, этиологическим фактором риска возникновения которых является курение табака[1]. Табачный дым содержит свыше 7000 различных химических веществ[2][3], которые потенциально могут обладать как прямым токсическим действием, так и косвенным, вызывая ответную иммунную реакцию, что в совокупности может приводить к обратимым и необратимым повреждениям воздухоносных путей и лёгочной паренхимы[4]. Как минимум 250 из этих веществ известны своим токсическим или канцерогенным действием[2][3]. Курение может приводить к раку лёгких и хронической обструктивной болезни лёгких, а также является этиологическим фактором в развитии некоторых интерстициальных заболеваний лёгких, включая острую эозинофильную пневмонию, десквамативную интерстициальную пневмонию, респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием лёгких, и лёгочный гистиоцитоз из клеток Лангерганса[5]. В число наиболее частых причин смерти от курения входят рак лёгких и хроническая обструктивная болезнь лёгких[4].

У всех курильщиков происходят связанные с воспалительными процессами изменения в дыхательных путях[6], в частности, у курильщиков всегда выявляется гистологическая картина респираторного бронхиолита[7], однако у некоторых курильщиков изменения в лёгких приводят к развитию заболеваний[6]. На развитие заболеваний влияют генетические и экзогенные факторы, а также аллергии и инфекции. Во многих заболеваниях лёгких, связанных с курением, обычно происходят схожие патологические процессы, а патологи часто обнаруживают сочетание различных гистологических моделей воспаления, в результате чего оказывается сложным установить какой-либо конкретный диагноз[6]. Курение приводит к повреждению воздухоносных путей, альвеолярных воздушных мешочков и слизистой оболочки дыхательных путей, что в конечном итоге может привести к затруднённому перемещению достаточного количества воздуха в лёгких[8]. Курение повышает шансы на возникновение рака лёгких по сравнению с некурящими примерно в 22 раза[9], а хроническая обструктивная болезнь лёгких среди курящих возникает в 3—4 раза чаще, чем среди некурящих[10].

Общие сведения

Основная статья: Влияние табака на здоровье

Все формы табака так или иначе вредят здоровью, а наиболее распространённой формой является курение. Употребление табака наносит существенный экономический ущерб, который, в частности, выражается в виде расходов на здравоохранение[11]. При этом крупнейшие табачные производители активно пытаются помешать распространению информации о вреде табака[12]. Например, в 1954 году, когда в научной литературе появилась статья о содержании в табаке веществ, вызывающих опухоли у мышей, шесть крупных производителей табака развязали рекламную кампанию[англ.], целью которой было дискредитирование исследования. Благодаря рекламе в странах третьего мира курение воспринимается как дань моде и прогрессу, однако от курения в целом погибло больше людей, чем во Второй мировой войне, и в какой-то степени распространению курения среди людей способствует отсутствие критического мышления у широкой публики[13]. Также курящие люди в основном понимают тот вред, который они наносят себе курением, и многим из-за этого курение не доставляет радости, но они продолжают, поскольку зависимость от никотина вызывает сильную потребность курить, которая перевешивает оценку рисков и мешает попыткам бросить[14]. При этом треть тех, кто попробовал курить, становятся курильщиками[15].

С конца 1950-х по 1970-е учёные пытались найти способ сделать сигареты «безопасными», снизив количество смол в сигаретах, не снижая при этом уровень никотина, хотя учёные также думали над проблемой снижения уровня никотина, поскольку он тоже оказывает влияние на здоровье[16]. Однако удалить из сигарет вредные вещества, появляющиеся в результате сгорания органики, невозможно, поэтому безопасными сигареты быть не могут[17], а идея снижения никотина до такого уровня, чтобы курильщики были способны бросить курить, тоже не была реализована[16]. Современные «безопасные» сигареты хотя и содержат меньший уровень смол, но являются не намного более безопасными, чем обычные сигареты. Уменьшение количества смол в затяжках связано и с уменьшением уровня никотина, попадающего в организм, в то время как курильщику требуется определённый уровень никотина в крови для удовлетворения своих потребностей, поэтому может возникнуть компенсационный эффект, при котором курильщик найдёт способ восполнения уровня никотина в крови и будет чаще курить[17].

Воспалительные процессы

Действие некоторых компонентов табачного дыма[18]
Компонент Действие
АкролеинТоксичен для ресничек, ослабляет защитные механизмы лёгких.
ФормальдегидТоксичен для ресничек, раздражитель.
Оксиды азотаОкислитель.
КадмийОкислительные повреждения, способствует развитию эмфиземы
Цианид водорода Нарушает окислительный метаболизм клеток.

Вдыхаемый табачный дым попадает вначале в рот, затем проходит через верхние дыхательные пути, попадает в нижние и, в конечном счёте, достигает альвеол. По мере продвижения вглубь дыхательных путей более растворимые газы адсорбируются, а попавшие в лёгкие частицы оседают на воздухоносных путях и альвеолах. В результате в лёгкие попадают значимые дозы канцерогенов и токсинов[19]. Доза попадающих в дыхательные пути токсических частиц и газов варьируется в зависимости от табака, объёма вдоха, количества затяжек каждой сигареты[19], а также от размера частиц[20]. Большие частицы удаляются из вдыхаемого воздуха верхними дыхательными путями, маленькие частицы диаметром менее 2,5 мкм достигают лёгких и оседают в них. Медианный диаметр частиц, вдыхаемых вместе с сигаретным дымом, составляет 0,3—0,4 мкм — более 60 % частиц, вдыхаемых с табачным дымом, оседает в лёгких. Мукоцилиарный аппарат и альвеолярные макрофаги должны удалять из лёгких попавшие в них частицы, но удаляются не все, поскольку их количество в лёгких давно курящего человека слишком большое[20].

Сигаретный дым является мощным индуктором воспаления, которое, в основном, определяется повышенным содержанием количества макрофагов в лёгких[21], привлекаемых и активируемых сигаретным дымом[22]. Макрофаги, в свою очередь, притягивают в лёгкие другие провоспалительные иммунные клетки — нейтрофилы, моноциты, эозинофилы и лимфоциты. На поверхности дыхательных путей формируются сети из клеток Лангерганса — разновидности дендритных клеток — при этом количество таких клеток растёт под воздействием сигаретного дыма, увеличивая воспаление и вызывая дисфункцию дыхательных путей. В результате возникают деструктивные процессы, которые приводят к развитию эмфиземы лёгких[21], фиброзу перибронхиальных и альвеолярных стенок[22], а также к обструктивному бронхиолиту[21].

Респираторный бронхиолит

Присутствие пигментированных макрофагов в респираторных бронхиолах среди молодых курильщиков было обнаружено ещё в 1974 году. Пигментированные макрофаги в респираторных бронхиолах являются достаточно достоверным признаком курения сигарет, в том числе и в прошлом[23]. Макрофаги могут присутствовать в дыхательных путях десятилетиями после бросания курения, при этом у большинства пациентов респираторный бронхиолит протекает бессимптомно[23], из-за чего многие обзоры предлагают рассматривать респираторный бронхиолит не как отдельное заболевание, а как тканевую реакцию на курение[24].

Данные проведённых долгосрочных исследований подтверждают идею о том, что макрофаги играют важную роль в разрушении альвеолярных стенок. В некоторых случаях респираторный бронхиолит может сопровождаться неспецифичными симптомами, включая кашель и одышку, в большинстве таких случаев пациенты являются заядлыми курильщиками, а заболевание диагностируется как респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием лёгких[23]➤.

Обструктивные заболевания лёгких

Хроническая обструктивная болезнь лёгких

Здоровые лёгкие и хроническая обструктивная болезнь лёгких
Основная статья: Хроническая обструктивная болезнь лёгких

Одной из ведущих причин смертей, связанных с курением, является хроническая обструктивная болезнь лёгких, при которой происходит необратимое и прогрессирующее ограничение вентиляции лёгких[25], при этом против данного заболевания не существует терапий, способных вылечить больного[26], существующие методы лечения способны лишь замедлить прогрессирование заболевания[27]. Курение является причиной примерно 80 % случаев хронической обструктивной болезни лёгких[28]. Пассивное курение также является фактором риска для развития данного заболевания[29]. Раньше данным заболеванием болели в основном мужчины, однако в современном мире им болеют в примерно одинаковой пропорции и мужчины, и женщины, поскольку в странах с высоким уровнем дохода курение получило распространение и среди женщин, а в странах с низким — женщины подвергаются воздействию различных факторов загрязнения воздуха, например, при отоплении помещений дровами, а воздействие загрязнённого воздуха также может приводить к развитию данного заболевания[29].

При хронической обструктивной болезни лёгких становится тяжело дышать, поначалу трудно быть активным, затем может оказаться сложным подниматься по лестнице. Заболевание приводит к тому, что больным приходится много времени проводить дома и может оказаться невозможным выполнять ранее привычные действия[28]. Симптомами заболевания являются одышка, при которой возникает ощущение нехватки воздуха, чрезмерное выделение мокроты и хронический кашель[27]. Исследования также показывают, что на поздних этапах заболевания, когда защитные функции лёгких нарушаются, в патогенезе ограничения вентиляции лёгких могут сыграть роль хронические инфекции[30].

Хроническая обструктивная болезнь лёгких является не определённым самостоятельным заболеванием, а обобщающим термином для различных хронических заболеваний лёгких, при которых в лёгких ограничивается поток воздуха[27]. Заболевание включает в себя хронический бронхит и эмфизему лёгких[25], которые являются более привычными терминами для обозначения хронической обструктивной болезни лёгких[29].

Хронический бронхит

Хронический бронхит является воспалением широких дыхательных путей в лёгких, а клинически определяется как наличие кашля с мокротой в течение как минимум 3 месяцев в год за два последующие друг за другом года. Хронический бронхит является ненормальной активацией иммунной системы в ответ на длительную историю курения. В результате хронического бронхита повышается выделение мокроты бокаловидными клетками, происходит утолщение бронхиальных стенок и их фиброз[31].

Эмфизема лёгких

Основная статья: Эмфизема лёгких

Эмфизема бывает нескольких подтипов, с курением же ассоциируется центрилобулярный подтип эмфиземы, при котором происходит ненормальное расширение воздухоносных путей, дистальных по отношению к терминальным бронхиолам, а поражаются больше верхние части лёгких. Центрилобулярная эмфизема развивается из-за разрушения и расширения бронхиол с последующим слиянием очагов поражения[31].

Интерстициальные заболевания лёгких

Интерстициальные заболевания лёгких характеризуются сочетанием хронического воспаления с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и развитием фиброза лёгких. Данная группа заболеваний развивается по разным причинам, включая, помимо курения, вредные факторы рабочей среды, воздействие лекарств и системные заболевания соединительной ткани[32].

Идиопатические интерстициальные пневмонии

Основная статья: Идиопатические интерстициальные пневмонии

Для десквамативной интерстициальной пневмонии и респираторного бронхиолита, ассоциированного с интерстициальным заболеванием лёгких, доказана связь с курением. Однако, несмотря на это, в 2002 году они были классифицированы как идиопатические интерстициальные пневмонии и оставлены в данной группе заболеваний и в обновлённой классификации 2013 года, хотя к идиопатическим заболеваниям относятся те, причина которых неизвестна[33]. Тем не менее, в классификации 2013 года данные заболевания были отнесены к группе заболеваний лёгких, связанных с курением[34].

Респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием лёгких

Основная статья: Респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием лёгких

Респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием лёгких, отличается от респираторного бронхиолита, встречающегося у всех курильщиков, наличием симптомов и отклонениями в результатах тестов функции лёгких[35]. В отличие от респираторного бронхиолита, данное заболевание является редким и встречается в основном у людей со стажем курения в 30 пачко-лет. Среди молодёжи данное заболевание встречается у тех, кто курил 2—3 пачки в день в течение хотя бы 10 лет[36].

Изменения в лёгких, наблюдаемые при данном заболевании, происходят практически лишь только у курящих людей, а ключевой особенностью заболевания является бронхиолоцентрическое накапливание в лёгких пигментированных жёлто-коричневых макрофагов («макрофагов курильщика»), окраску которым дают компоненты сигаретного дыма, в первую очередь, каолинит[34].

Десквамативная интерстициальная пневмония

Основная статья: Десквамативная интерстициальная пневмония

Большинство пациентов с десквамативной интерстициальной пневмонией являются курильщиками (примерно 60 %—90 % в описаниях серий случаев), а само заболевание проявляется в виде кашля, одышки и пониженной функции лёгких. Как и в случае респираторного бронхиолита, воспаление вызывается макрофагами, но в данном случае затрагивает альвеолы, поэтому носит название пневмонии. Заболевание схоже с респираторным бронхиолитом, ассоциированным с интерстициальным заболеванием лёгких, оба заболевания имеют схожий клинический фенотип и гистологическую картинку, поэтому можно рассматривать данные заболевания как спектр повреждений лёгких в результате курения. Также отдельно следует рассматривать случаи десквамативной интерстициальной пневмонии у некурящих людей, среди которых были описаны случаи реакции на лекарственные препараты и при пневмокониозе[37].

Лёгочный гистиоцитоз из клеток Лангерганса

Лёгочный гистиоцитоз из клеток Лангерганса является редким заболеванием, его патогенез неизвестен, но примерно 90 % больных являются курильщиками[38]. Заболевание затрагивает приблизительно 3 %—4 % курильщиков[39]. Болеют в основном люди в возрасте 30—50 лет. Обычно выражается в виде одышки и кашля, но на момент обнаружения заболевания примерно 25 % пациентов являются асимптоматическими[38]. Примерно у 15 %—20 % пациентов первым признаком заболевания может оказаться пневмоторакс[39]. Данный вид гистиоцитоза ограничивается лёгкими и характеризуется увеличением количества клеток Лангерсана в них. Регресс лёгочных изменений возможен, если пациент бросает курить на ранней стадии заболевания[40].

Острая эозинофильная пневмония

Основная статья: Эозинофильная пневмония

Острая эозинофильная пневмония также является редким заболеванием и чаще всего встречается среди мужчин в возрасте 20—40 лет, при этом около двух третей пациентов являются курильщиками. Клиническая картина заболевания обычно неспецифична, из-за чего его часто ошибочно диагностируют, например, как внебольничную пневмонию. Заболевание является острым, длится как обычное острое респираторное заболевание (менее месяца), а предпосылками для возникновения являются изменения в привычках курения, например, начало курения, продолжение после некоторой паузы или увеличение частоты курения. Характеризуется средним уровнем лихорадки, кашлем, одышкой, болями плевритного характера, недомоганием, болями в мышцах и ночной потливостью[41].

Заболевание является тяжёлым, часто возникают острая дыхательная недостаточность и необходимость в механической вентиляции лёгких. Большинство пациентов подпадают под критерии диагнозов острого повреждения лёгких и острого респираторного дистресс-синдрома. Дифференциальный диагноз предполагает выявление эозинофилии в субстрате, полученном с помощью бронхоальвеолярного лаважа, с количеством эозинофилов более 25 %, при этом сам субстрат должен быть стерильным в течение курса заболевания, также должны быть исключены инфекция, гиперволемия, гиперчувствительность к лекарственным препаратам и лёгочное кровотечение. Заболевание хорошо поддаётся лечению стероидами (глюкокортикоидами), иммунологические процессы восстанавливаются до нормальных в течение нескольких дней[42].

Рак лёгких

Стадии рака лёгких при курении
Основная статья: Рак лёгкого

Рак представляет из себя неконтролируемое разрастание клеток, которое может начаться в любой части дыхательных путей. Основной причиной рака лёгких является курение, в том числе пассивное. Симптомы рака лёгких могут включать кашель, боли в грудной клетке, одышку, свистящее дыхание, повторяющиеся инфекции лёгких, кровавую мокроту или мокроту цвета ржавчины, охриплость, отёчность шеи или лица, боли и слабость в плечах, руках или кистях, а также беспричинную лихорадку (повышение температуры)[43].

Сигаретный дым содержит много канцерогенных веществ, способных вызывать рак. Наиболее важными среди них по содержанию и потенциальной канцерогенности являются полициклические ароматические углеводороды, N-нитрозоамины, ароматические амины[англ.], бутадиен-1,3, бензол, альдегиды и окись этилена[44]. Формирование ДНК-аддуктов под воздействием канцерогенных веществ является хорошо изученным феноменом[45]. В большинстве тканей курящих людей уровни ДНК-аддуктов выше, чем у некурящих[46], а их присутствие может выявляться с помощью определённых биомаркеров[45]. Исследования показывают, что постоянное присутствие ДНК-аддуктов в тканях лёгких потенциально может приводить к генетическим повреждениям клеток, а в результате последующего деления клеток данные повреждения распространяются, что хорошо согласуется с обнаружением множественных генетических изменений, наблюдаемых при прогрессировании рака[46]. Также многие компоненты табачных продуктов и табачного дыма способны повреждать ДНК. Для восстановления повреждений существует несколько механизмов, однако неполное удаление повреждений может приводить к появлению мутаций и, как следствие, к повышению риска возникновения рака[47]. При курении могут происходить повреждения хромосом, при которых происходит удаление части цепи ДНК[48], могут деактивироваться гены-супрессоры опухолей[49], или могут активироваться онкогены, воздействующие на цикл деления клеток[50].

Примечания

  1. ↑ Sousa, Rodrigues, Carvalho et al., 2019, Abstract, p. 1.
  2. ↑ 1 2 ВОЗ: «Курительные табачные изделия, в том числе кальяны, содержат свыше 7000 химических веществ, из которых как минимум 250 веществ известны своим токсичным или канцерогенным действием.».
  3. ↑ 1 2 Centers for Disease Control and Prevention. Tobacco (англ.). National Biomonitoring Program. U.S. Department of Health & Human Services (3 апреля 2019). Дата обращения: 23 августа 2020. Архивировано 23 августа 2020 года.
  4. ↑ 1 2 Sousa, Rodrigues, Carvalho et al., 2019, Introduction, p. 1.
  5. ↑ Sousa, Rodrigues, Carvalho et al., 2019, Introduction, p. 1—2.
  6. ↑ 1 2 3 Sousa, Rodrigues, Carvalho et al., 2019, Introduction, p. 2.
  7. ↑ Travis, Costabel, Hansell et al., 2013, Прогресс в изучении отдельных ИИП после 2002 г. : ИИП, связанные с курением, с. 14.
  8. ↑ Smoking and COPD: MedlinePlus Medical Encyclopedia : [арх. 16.08.2020] // MedlinePlus Medical Encyclopedia. — U. S. National Library of Medicine. — Дата обращения: 16.08.2020.
  9. ↑ ВОЗ: «Вероятность заболеть раком легких в течение жизни у курильщиков в 22 раза выше, чем у некурящих».
  10. ↑ ВОЗ: «У курильщиков ХОБЛ развивается в 3–4 раза чаще, чем у некурящих».
  11. ↑ Бюллетень ВОЗ, Основная причина смерти, болезней и обнищания.
  12. ↑ Бюллетень ВОЗ, Деятельность ВОЗ.
  13. ↑ Карл Саган. Мир, полный демонов: Наука — как свеча во тьме. — М.: Альпина Паблишер, 2014. — С. 266—268. — 544 с. — ISBN 978-5-9614-3387-6.
  14. ↑ Robert West. Tobacco smoking: Health impact, prevalence, correlates and interventions : [англ.] : [арх. 22 августа 2020] // Psychology & Health. — 2017. — Vol. 32, no. 8 (3 August). — P. 1018–1036. — ISSN 0887-0446. — doi:10.1080/08870446.2017.1325890. — PMID 28553727. — PMC 5490618.
  15. ↑ Centers for Disease Control and Prevention (US), National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (US), Office on Smoking and Health (US). Preface from the Surgeon General // How Tobacco Smoke Causes Disease : [арх. 15 августа 2020]. — Atlanta : U. S. Centers for Disease Control and Prevention, 2010. — С. iv—v. — 706 с. — ISBN 978-0-16-084078-4.
  16. ↑ 1 2 Bates, Rowell, 2004, 5.1 Summary, p. 52.
  17. ↑ 1 2 Bates, Rowell, 2004, 5.2 Whatisknown-keyfactsonlowtarandsafecigarettes, p. 53.
  18. ↑ CDC, Chapter 7, 2010, Characteristics ofTobacco Smoke : Table 7.3 Selected components of cigarette smoke and potential mechanisms of injury, p. 439.
  19. ↑ 1 2 CDC, Chapter 7, 2010, Introduction, p. 437.
  20. ↑ 1 2 CDC, Chapter 7, 2010, Dosimetry of Tobacco Smoke in the Respiratory System, p. 440.
  21. ↑ 1 2 3 Galvin, Franks, 2009, p. 274.
  22. ↑ 1 2 Galvin, Franks, 2009, Figure 1. Cigarette smoke injury, p. 275.
  23. ↑ 1 2 3 Galvin, Franks, 2009, RB and RB-ILD, p. 274.
  24. ↑ Титова, Суховская, Куликов, 2019, Респираторный бронхиолит, ассоциированный с ИЗЛ, с. 34.
  25. ↑ 1 2 Sousa, Rodrigues, Carvalho et al., 2019, Key points, p. 1.
  26. ↑ Center for Tobacco Products. Keep Your Air Clear: How Tobacco Can Harm Your Lungs (англ.) // FDA. — 2020. — 15 July. Архивировано 13 августа 2020 года.
  27. ↑ 1 2 3 WHO Team, Department of Communications. What is chronic obstructive pulmonary disease (COPD)? : [арх. 22.08.2020]. — World Health Organization, 2013. — 8 October. — Дата обращения: 22.08.2020.
  28. ↑ 1 2 10 of the Worst Diseases Smoking Causes : [арх. 21.08.2020] // State of Tobacco Control. — American Lung Association, 2020. — 28 May. — Дата обращения: 21.08.2020.
  29. ↑ 1 2 3 Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Информационные бюллетени. Всемирная организация здравоохранения (1 декабря 2017). Дата обращения: 22 августа 2020. Архивировано 22 августа 2020 года.
  30. ↑ CDC, Chapter 7, 2010, Major Pulmonary Diseases Caused by Smoking : Chronic Obstructive Pulmonary Disease, p. 443.
  31. ↑ 1 2 Sousa, Rodrigues, Carvalho et al., 2019, Discussion : Chronic obstructive pulmonary disease, p. 3.
  32. ↑ Титова, Суховская, Куликов, 2019, с. 32.
  33. ↑ Travis, Costabel, Hansell et al., 2013, Обзор новой информации об ИИП после 2002 г. : Многопрофильный подход, p. 12.
  34. ↑ 1 2 Sieminska, Kuziemski, 2014, Etiology and pathogenesis, p. 3.
  35. ↑ Sousa, Rodrigues, Carvalho et al., 2019, Respiratory bronchiolitis and desquamative interstitial pneumonia, p. 7.
  36. ↑ Sieminska, Kuziemski, 2014, Definition, p. 2.
  37. ↑ Galvin, Franks, 2009, DIP, p. 275.
  38. ↑ 1 2 Galvin, Franks, 2009, PLCH, p. 279—280.
  39. ↑ 1 2 Sousa, Rodrigues, Carvalho et al., 2019, Pulmonary Langerhans cell histiocytosis, p. 4.
  40. ↑ Титова, Суховская, Куликов, 2019, Лангергансоклеточный гистиоцитоз лёгких, с. 33.
  41. ↑ Sousa, Rodrigues, Carvalho et al., 2019, Acute eosinophilic pneumonia, p. 3—4.
  42. ↑ Sousa, Rodrigues, Carvalho et al., 2019, Acute eosinophilic pneumonia, p. 4.
  43. ↑ Smoking and Respiratory Diseases : [арх. 17.08.2020] // Conditions and Diseases. — Johns Hopkins Medicine. — Дата обращения: 17.08.2020.
  44. ↑ CDC, Chapter 5. Cancer, 2010, Carcinogen Exposure, Metabolism, and DNA Adducts : Carcinogens in Cigarette Smoke, p. 230.
  45. ↑ 1 2 CDC, Chapter 5. Cancer, 2010, DNA Adducts and Biomarkers : Introduction, p. 242.
  46. ↑ 1 2 CDC, Chapter 5. Cancer, 2010, DNA Adducts and Biomarkers : Summary, p. 245.
  47. ↑ CDC, Chapter 5. Cancer, 2010, Repair of DNA Adducts : Introduction, p. 252.
  48. ↑ CDC, Chapter 5. Cancer, 2010, Chromosome Instability and Loss : Introduction, p. 274.
  49. ↑ CDC, Chapter 5. Cancer, 2010, Chromosome Instability and Loss : Tumor-Suppressor Genes Inactivated in Lung Cancer, p. 275.
  50. ↑ CDC, Chapter 5. Cancer, 2010, Chromosome Instability and Loss : Activation of Oncogenes in Lung Cancer, p. 275.

Литература

Книги

Статьи в журналах

Ссылки

Дополнительные ссылки