Ингибиторы протеазы (фармакология)
Ингибиторы протеазы (ИП) представляют собой класс противовирусных препаратов, которые широко используются для лечения ВИЧ/СПИДа и гепатита С. Ингибиторы протеаз предотвращают репликацию вируса, избирательно связываясь с вирусными протеазами (например, протеазой ВИЧ-1) и блокируя протеолитическое расщепление белков-предшественников, которые необходимы для производства инфекционных вирусных частиц.
Ингибиторы протеазы, которые были разработаны и в настоящее время используются в клинической практике, включают:
- Антиретровирусные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 — класс ствол — navir[1]:
- Ингибиторы протеазы NS3/4A вируса гепатита С — класс ствол — previr[1]:
Учитывая специфичность мишени этих лекарств, существует риск, как и в случае с антибиотиками, развития устойчивых к лекарствам мутировавших вирусов. Чтобы снизить этот риск, обычно используют вместе несколько разных препаратов, каждое из которых нацелено на разные цели.
Антиретровирусные препараты
Ингибиторы протеазы были вторым классом разработанных антиретровирусных препаратов. Первые препараты этого класса — саквинавир, ритонавир и индинавир — были одобрены в конце 1995—1996 гг. В течение 2 лет ежегодная смертность от СПИДа в Соединенных Штатах упала с более чем 50 000 до примерно 18 000[2]. До этого ежегодный уровень смертности увеличивался примерно на 20% каждый год.
Название | Торговое наименование | Компания | Патент | Дата утверждения FDA | Примечания |
Саквинавир | Invirase, Fortovase | Hoffmann–La Roche | U.S. Patent 5 196 438 | Декабрь 6, 1995 | Первый ингибитор протеазы, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). |
Ритонавир | Norvir | AbbVie | U.S. Patent 5 541 206 | Март 1, 1996 | На момент выдачи патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories. |
Индинавир | Crixivan | Merck & Co. | U.S. Patent 5 413 999 | Март 13, 1996 | — |
Нельфинавир | Viracept | Hoffmann–La Roche | U.S. Patent 5 484 926 | Март 14, 1997 | — |
Ампренавир | Agenerase | GlaxoSmithKline | U.S. Patent 5 585 397 | Апрель 15, 1999 | 16-й антиретровирусный препарат, одобренный FDA. Это был первый ингибитор протеазы, одобренный для приема дважды в день вместо того, чтобы принимать его каждые восемь часов. За удобное дозирование приходилось платить, так как требуемая доза составляет 1200 мг в 8 очень больших гелевых капсулах. Производство было прекращено производителем 31 декабря 2004 г., поскольку он был заменен фосампренавиром. |
Лопинавир | Kaletra | AbbVie | U.S. Patent 5 914 332 | Сентябрь 15, 2000 | Продается только как комбинация фиксированной дозы с ритонавиром (см. Лопинавир/Ритонавир). На момент выдачи патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories. |
Атазанавир | Reyataz | Bristol-Myers Squibb | U.S. Patent 5 849 911 | Июнь 20, 2003 | Атазанавир был первым ингибитор протеазы, одобренным для приема один раз в сутки. По-видимому, менее вероятно, что он вызовет липодистрофию и повышение уровня холестерина в качестве побочных эффектов. Он также может не обладать перекрестной устойчивостью с другими ингибиторами протеазы. |
Фосампренавир | Lexiva, Telzir | GlaxoSmithKline | — | Октябрь 20, 2003 | Пролекарство ампренавира. Организм человека метаболизирует фосампренавир с образованием активного ингредиента — ампренавира. Эта метаболизация увеличивает продолжительность доступности ампренавира, что делает фосампренавир версией ампренавира с медленным высвобождением и, таким образом, сокращает количество требуемых таблеток по сравнению со стандартным ампренавиром. |
Типранавир | Aptivus | Boehringer Ingelheim | — | Июнь 22, 2005 | — |
Дарунавир | Prezista | Janssen Therapeutics | U.S. Patent 6 248 775 | Июнь 23, 2006 | По состоянию на 2016 год дарунавир является рекомендованным OARAC вариантом лечения для взрослых и подростков, ранее не получавших и не проходивших лечение[3]. Продолжающиеся исследования фазы III показывают высокую эффективность комбинации дарунавир/ритонавир, превосходящей комбинацию лопинавира/ритонавира для терапии первой линии[4]. Дарунавир — первый препарат за долгое время, цена на который не повышалась. Он обогнал два других одобренных препарата этого типа и соответствует цене третьего.[5][6][7] |
Другие активности
Антипротозойная активность
Исследователи изучают возможность использования ингибиторов протеазы, разработанных для лечения ВИЧ, в качестве антипротозойных средств для использования против малярии и протозойных желудочно-кишечных инфекций:
- Было обнаружено, что комбинация ритонавира и лопинавира имеет некоторую эффективность против инфекции Лямблии[8].
- Было обнаружено, что препараты саквинавир, ритонавир и лопинавир обладают противомалярийными свойствами[9].
- Было обнаружено, что ингибитор цистеиновой протеазы излечивает болезнь Шагаса у мышей[10].
Противораковая активность
Исследователи изучают, можно ли использовать ингибиторы протеазы для лечения рака. Например, нелфинавир и атазанавир способны убивать опухолевые клетки в культуре (в чашке Петри)[11]. Этот эффект еще не изучался на людях; но исследования на лабораторных мышах показали, что нелфинавир способен подавлять рост опухолей у этих животных, что также является многообещающим направлением для тестирования этого препарата на людях[12].
Ингибиторы протеасомы, такие как бортезомиб, в настоящее время являются препаратами первой линии для лечения множественной миеломы.
Таномастат — один из ингибиторов матриксной металлопротеиназы, который можно использовать для лечения рака. Батимастат был также хорошо известен из книги Ледникера.
Побочные эффекты
Ингибиторы протеазы могут вызывать синдром липодистрофии, гиперлипидемии, сахарный диабет 2-го типа и образование камней в почках[13]. Эта липодистрофия в просторечии известна как «живот Крикс» после индинавира (Криксивана)[14].
См. также
Примечания
- ↑ 1 2 "The Use of Stems in the Selection of International Nonproprietary Names (INN) for Pharmaceutical Substances" (PDF) . World Health Organization (2013). Дата обращения: 26 апреля 2021. Архивировано 9 августа 2017 года.
- ↑ "HIV Surveillance --- United States, 1981--2008" . cdc.gov (3 июня 2011). Дата обращения: 26 апреля 2021. Архивировано 9 ноября 2013 года.
- ↑ Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents . Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents — A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC) (14 июля 2016). Дата обращения: 5 ноября 2016. Архивировано 23 мая 2013 года.
- ↑ Madruga JV; Berger D; McMurchie M; et al. (Jul 2007). "Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial". Lancet. 370 (9581): 49—58. doi:10.1016/S0140-6736(07)61049-6. PMID 17617272.
- ↑ Liz Highleyman, Patient Advocates Commend Pricing of New PI Darunavir, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html Архивная копия от 26 апреля 2021 на Wayback Machine
- ↑ Darunavir - first molecule to treat drug-resistant HIV . Дата обращения: 26 апреля 2021. Архивировано 31 марта 2009 года.
- ↑ Borman S (2006). "Retaining Efficacy Against Evasive HIV: Darunavir analog to AIDS-virus shapeshifters: Resistance may be futile". Chemical & Engineering News. 84 (34): 9. doi:10.1021/cen-v084n034.p009. Архивировано 5 декабря 2007. Дата обращения: 26 апреля 2021.
- ↑ Dunn LA; Andrews KT; McCarthy JS; et al. (2007). "The activity of protease inhibitors against Giardia duodenalis and metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis". Int. J. Antimicrob. Agents. 29 (1): 98—102. doi:10.1016/j.ijantimicag.2006.08.026. PMID 17137752.
- ↑ Andrews KT; Fairlie DP; Madala PK; et al. (2006). "Potencies of Human Immunodeficiency Virus Protease Inhibitors In Vitro against Plasmodium falciparum and In Vivo against Murine Malaria". Antimicrob. Agents Chemother. 50 (2): 639—48. doi:10.1128/AAC.50.2.639-648.2006. PMC 1366900. PMID 16436721.
- ↑ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). "A Cysteine Protease Inhibitor Cures Chagas' Disease in an Immunodeficient-Mouse Model of Infection". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 51 (11): 3932—9. doi:10.1128/AAC.00436-07. PMC 2151429. PMID 17698625.
- ↑ J.J. Gills; et al. (2007). "Nelfinavir, A Lead HIV Protease Inhibitor, Is a Broad-Spectrum, Anticancer Agent that Induces Endoplasmic Reticulum Stress, Autophagy, and Apoptosis In vitro and In vivo". Clinical Cancer Research. 13 (17): 5183—94. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0161. PMID 17785575. Архивировано 5 марта 2009. Дата обращения: 26 апреля 2021.
- ↑ Pyrko, P.; Kardosh, A; Wang, W; Xiong, W; Schönthal, AH; Chen, TC (2007). "HIV-1 protease inhibitors nelfinavir and atazanavir induce malignant glioma death by triggering endoplasmic reticulum stress". Cancer Research. 67 (22): 10920—8. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-0796. PMID 18006837.
- ↑ Fantry, LE (2003). "Protease inhibitor-associated diabetes mellitus: A potential cause of morbidity and mortality". Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 32 (3): 243—4. doi:10.1097/00126334-200303010-00001. PMID 12626882.
- ↑ Capaldini, L. (1997). "Protease inhibitors' metabolic side effects: cholesterol, triglycerides, blood sugar, and "Crix belly"". AIDS Treatment News (277): 1—4. PMID 11364559.