Инозитолтрифосфат

Инозитолтрифосфат
Общие
Хим. формула	C6H15O15P3
Классификация
Рег. номер CAS	2068-89-5 и 88269-39-0
PubChem	55310
SMILES	C1(C(C(C(C(C1OP(=O)(O)O)O)OP(=O)(O)O)OP(=O)(O)O)O)O
InChI	InChI=1S/C6H15O15P3/c7-1-2(8)5(20-23(13,14)15)6(21-24(16,17)18)3(9)4(1)19-22(10,11)12/h1-9H,(H2,10,11,12)(H2,13,14,15)(H2,16,17,18)/t1-,2+,3+,4-,5-,6-/m0/s1 MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N
ChEBI	191121
ChemSpider	49951
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.

Инозитолтрифосфат или инозитол-1,4,5-трифосфат, сокращенно InsP ₃ или Ins3P или IP₃, представляет собой сигнальную молекулу инозитолфосфата. Он производится путем гидролиза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP₂), фосфолипида, расположенного в плазматической мембране, фосфолипазой C (PLC). Вместе с диацилглицерином (DAG) IP₃ представляет собой молекулу вторичного мессенджера, используемую для передачи сигналов в биологических клетках. Пока DAG остается внутри мембраны, IP₃ растворим и диффундирует через клетку, где связывается со своим рецептором, который представляет собой кальциевый канал, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме. Когда IP₃ связывается с рецептором, кальций высвобождается в цитозоль, тем самым активируя различные внутриклеточные сигналы, регулируемые кальцием.

IP₃ представляет собой органическую молекулу с молекулярной массой 420,10 г/моль. Его эмпирическая формула — C₆H₁₅O₁₅P₃. Он состоит из инозитолового кольца с тремя фосфатными группами, связанными в положениях углерода 1, 4 и 5, и тремя гидроксильными группами, связанными в положениях 2, 3 и 6^[1].

Стыковка IP₃ с его рецептором, который называется рецептором инозитолтрифосфата (InsP3R), впервые была изучена с помощью делеционного мутагенеза в начале 1990-х годов.^[2] Исследования были сосредоточены на N-концевой стороне рецептора IP₃. В 1997 году исследователи локализовали область рецептора IP₃, участвующую в связывании IP₃, между аминокислотными остатками 226 и 578 в 1997 году. Учитывая, что IP₃ представляет собой отрицательно заряженную молекулу, предполагалось, что в этом участвуют положительно заряженные аминокислоты, такие как аргинин и лизин. Было обнаружено, что два остатка аргинина в положениях 265 и 511 и один остаток лизина в положении 508 являются ключевыми в докинге IP₃. Используя модифицированную форму IP₃, было обнаружено, что все три фосфатные группы взаимодействуют с рецептором, но не одинаково. Фосфаты в 4-м и 5-м положениях взаимодействуют более интенсивно, чем фосфат в 1-м положении и гидроксильная группа в 6-м положении инозитольного кольца^[3].

Фосфатные группы могут существовать в трех различных формах в зависимости от pH раствора. Атомы фосфора могут связывать три атома кислорода одинарными связями и четвёртый атом кислорода с помощью двойной/дативной связи. pH раствора и, следовательно, форма фосфатной группы определяют её способность связываться с другими молекулами. Связывание фосфатных групп с инозитольным кольцом осуществляется путем связывания эфиров фосфора (см. Фосфорные кислоты и фосфаты). Эта связь включает объединение гидроксильной группы инозитолового кольца и свободной фосфатной группы посредством реакции дегидратации. Учитывая, что среднее физиологическое значение pH составляет примерно 7,4, основной формой фосфатных групп, связанных с инозитоловым кольцом in vivo, является PO₄^2- . Это придает IP₃ чистый отрицательный заряд, что важно для возможности его присоединения к рецептору посредством связывания фосфатных групп с положительно заряженными остатками на рецепторе. IP₃ имеет три донора водородных связей в виде трех гидроксильных групп. Гидроксильная группа на 6-м атоме углерода в инозитольном кольце также участвует в стыковке IP₃^[4].

Открытие того, что гормон может влиять на метаболизм фосфоинозитидов, было сделано Мейбл Р. Хокин (1924—2003) и её мужем Лоуэллом Э. Хокином в 1953 году, когда они обнаружили, что радиоактивный фосфат ³²Р включается в фосфатидилинозитол срезов поджелудочной железы при стимуляции ацетилхолин. До этого считалось, что фосфолипиды являются инертными структурами, используемыми клетками только в качестве строительных блоков для строительства плазматической мембраны^[5].

В течение следующих 20 лет мало что было обнаружено о важности метаболизма PIP₂ с точки зрения передачи клеточных сигналов, пока в середине 1970-х годов Роберт Х. Мичелл не выдвинул гипотезу о связи между катаболизмом PIP₂ и увеличением внутриклеточного кальция (Ca²⁺) уровни. Он предположил, что активируемый рецептором гидролиз PIP ₂ приводит к образованию молекулы, которая вызывает увеличение внутриклеточной мобилизации кальция^[6]. Эта идея была тщательно исследована Мичеллом и его коллегами, которые в 1981 году смогли показать, что PIP₂ гидролизуется до DAG и IP₃ неизвестной тогда фосфодиэстеразой. В 1984 году было обнаружено, что IP₃ действует как вторичный мессенджер, способный перемещаться через цитоплазму в эндоплазматический ретикулум, где он стимулирует высвобождение кальция в цитоплазму^[7].

Дальнейшие исследования предоставили ценную информацию о пути IP₃, например, открытие в 1986 году того, что одна из многих ролей кальция, высвобождаемого IP₃, заключается в работе с DAG для активации протеинкиназы C (PKC)^[8]. В 1989 году было обнаружено, что фосфолипаза C (PLC) является фосфодиэстеразой, ответственной за гидролиз PIP₂ до DAG и IP₃^[9]. Сегодня сигнальный путь IP₃ хорошо изучен и известен как важный в регуляции множества кальций-зависимых клеточных сигнальных путей.

Увеличение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ часто является результатом активации IP₃ . Когда лиганд связывается с рецептором, связанным с G-белком (GPCR), который связан с гетеротримерным G-белком Gq, α-субъединица Gq может связываться с изозимом PLC PLC-β и индуцировать активность, что приводит к расщеплению PIP₂ в IP₃ и DAG^[10].

Если в активации этого пути участвует рецепторная тирозинкиназа (RTK), изофермент PLC-γ имеет остатки тирозина, которые могут фосфорилироваться при активации RTK, и это активирует PLC-γ и позволяет ему расщеплять PIP₂ до DAG и IP₃. Это происходит в клетках, которые способны реагировать на факторы роста, такие как инсулин, поскольку факторы роста являются лигандами, ответственными за активацию RTK^[11].

IP₃ (также сокращенно Ins(1,4,5)P₃) представляет собой растворимую молекулу и способен диффундировать через цитоплазму в эндоплазматический ретикулум или саркоплазматический ретикулум в случае мышечных клеток, как только он был продуцирован под действием PLC. Попав в эндоплазматический ретикулум, IP₃ способен связываться с рецептором Ins(1,4,5)P₃ — Ins(1,4,5)P₃R, который представляет собой лиганд-управляемый Ca²⁺ — канал, который находится на поверхностb эндоплазматического ретикулума. Связывание IP₃ (в данном случае лиганда) с Ins(1,4,5)P₃R запускает открытие канала Ca²⁺ и, таким образом, высвобождение Ca²⁺ в цитоплазму^[11]. В клетках сердечной мышцы это увеличение Ca²⁺ активирует канал саркоплазматического ретикулума, управляемый рианодиновым рецептором, что приводит к дальнейшему увеличению Ca²⁺ посредством процесса, известного как кальций-индуцированное высвобождение кальция. IP₃ может также активировать каналы Ca²⁺ на клеточной мембране косвенно, увеличивая внутриклеточную концентрацию Ca^2+[10].

Основные функции IP₃ заключаются в мобилизации Ca²⁺ из запасающих органелл и регулировании пролиферации клеток и других клеточных реакциях, требующих свободного кальция. Например, в гладкомышечных клетках увеличение концентрации цитоплазматического Са²⁺ приводит к сокращению мышечной клетки^[12].

В нервной системе IP₃ служит вторичным мессенджером, при этом мозжечок содержит самую высокую концентрацию рецепторов IP₃^[13]. Имеются данные о том, что рецепторы IP₃ играют важную роль в индукции пластичности клеток Пуркинье мозжечка^[14].

Медленный блок полиспермии у морского ежа опосредуется системой вторичного мессенджера PIP₂. Активация связывающих рецепторов активирует PLC, который расщепляет PIP₂ в плазматической мембране яйцеклетки, высвобождая IP₃ в цитоплазму яйцеклетки. IP₃ диффундирует в эдоплазматический ретикулум, где открывает каналы Ca²⁺.

Болезнь Хантингтона возникает, когда цитозольный белок Хантингтин (Htt) имеет дополнительные 35 остатков глутамина, добавленных к его аминоконцевой области. Эта модифицированная форма Htt называется Htt^exp . Htt^exp делает рецепторы IP₃ типа 1 более чувствительными к IP₃, что приводит к высвобождению слишком большого количества Ca²⁺ из эндоплазматического ретикулума. Высвобождение Ca²⁺ вызывает увеличение цитозольной и митохондриальной концентрации Ca²⁺. Считается, что это увеличение Ca²⁺ является причиной ГАМКергической деградации MSN^[15].

Болезнь Альцгеймера включает в себя прогрессирующую дегенерацию мозга, серьёзно влияющую на умственные способности^[16]. С тех пор как в 1994 году была предложена Ca²⁺-гипотеза болезни Альцгеймера, несколько исследований показали, что нарушения передачи сигналов Ca²⁺ являются основной причиной болезни Альцгеймера. Семейная болезнь Альцгеймера тесно связана с мутациями в генах пресенилина 1 (PS1), пресенилина 2 (PS2) и белка-предшественника амилоида (APP). Было обнаружено, что все мутированные формы этих генов, наблюдаемые на сегодняшний день, вызывают аномальную передачу сигналов Ca²⁺ в эндоплазматический ретикулум. Было показано, что мутации в PS1 увеличивают IP₃ -опосредованное высвобождение Ca2⁺ из эндоплазматического ретикулума на нескольких моделях животных. Блокаторы кальциевых каналов с некоторым успехом использовались для лечения болезни Альцгеймера, а использование лития для уменьшения обмена IP₃ также было предложено в качестве возможного метода лечения^[17][18].

Аденофостин

Инозитол

• MeSH Inositol+1,4,5-Trisphosphate