Карипразин

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Карипразин
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАКN'-[транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорофенил)-1-пиперазин]этил]циклогексил]-N,N-диметилурия
Брутто-формулаC21H32Cl2N4O
Молярная масса 427.411 г/моль
CAS839712-12-8
PubChem11154555
DrugBankDB06016
Состав
Классификация
АТХN05AX15
Фармакокинетика
Биодоступн. Высокая
Связывание с белками плазмы 91–97%
Метаболизм В печени с CYP3A4 и в меньшей степени с CYP2D6
Период полувывед. 2–5 дней (активный метаболит: 2–3 недели, десметил-карипразин)
Экскреция с мочой (21%), желчью
Способы введения
Оральное (в капсулах)
Другие названия
Vraylar (U.S.), Reagila (EU)
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Карипразин, который выпускается под торговыми названиями «Врейлар» в США и «Реагила» в России, Европе, — это атипичный антипсихотик (нейролептик), который используется при лечении шизофрении, маниакальных[1] и депрессивных[2] эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа. Имеет высокое сродство с D3 рецептором и является частичным (парциальным) агонистом D2 рецептора с высокой селективностью для D3 рецептора[3]. Положительные результаты для III фазы исследования были опубликованы для шизофрении в начале 2012 года, а для депрессии при биполярном расстройстве I типа результаты были получены для II фазы исследования в 2015 году[4][5]. Есть мнение, что также препарат может быть использован в качестве дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве[6].

Права на препарат в настоящий момент принадлежат компаниям Gedeon Richter и Actavis. Препарат получил одобрение FDA 17 сентября 2015 года[7].

Показания

Карипразин используется для лечения шизофрении, маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве I типа[8] и большого депрессивного расстройства (в составе комплексной терапии (США))[9].

Побочные эффекты

Капсулы «реагилы» (карипразин)

Впервые побочные эффекты могут проявиться в первый день после начала приёма карипразина[10]. Самые распространённые эффекты включают акатизию, бессонницу и набор веса. Заметная прибавка в весе (>7 % от исходной массы тела) наблюдалась у значительно меньшего числа пациентов, чем при приёме рисперидона, хотя этот показатель и был выше, чем при приёме плацебо. При длительном применении потенциально клинически значимое увеличение массы тела было выявлено у 33 % пациентов, а у 8 % пациентов масса тела, наоборот, снизилась[11]. Карипразин не влияет на уровни пролактина и в отличие от многих других нейролептиков не увеличивает интервал QT на ЭКГ. В краткосрочных клинических исследованиях наблюдались экстрапирамидные симптомы, седация, акатизия, тошнота, головокружение, рвота, тревога и запоры. В одном обзоре частота этих явлений была характеризована следующим образом: «побочные эффекты наблюдались не намного чаще, чем у пациентов при приёме плацебо»[12], но в другом присутствие симптомов, связанных с движением, было «достаточно высоким»[13][14].

Что касается побочных эффектов, в инструкции к карипразину указано, что «возможность изменений в структуре хрусталика или возникновение катаракты в настоящий момент не может быть исключено»[10].

Фармакология

Фармакодинамика

См. также: Атипичные антипсихотики и Антипсихотики
Карипразин[15][8]
РецепторKi (nM)ВА (%)Влияние
5-HT1A2.6Частичный агонист
5-HT2A18.8Антагонист
5-HT2B0.58Антагонист
5-HT2C134Обратный агонист
5-HT7111Антагонист
α1A155Антагонист
D2L0.49~40 %Частичный агонист
D2S0.69~40 %Частичный агонист
D30.085~60 %Частичный агонист
H123.2Антагонист
mACh>1,000Антагонист
Значения по Ki (nM). Чем меньше значение, тем сильнее препарат связывается с рецептором. ВА=внутренняя активность.

В отличие от многих нейролептиков, которые являются антагонистами рецепторов D2 и 5-HT2A, карипразин — частичный агонист рецепторов D2 и D3. Рецепторы D2 и D3 являются важными целями в лечении шизофрении, потому что сверхстимуляцию рецепторов дофамина рассматривают как возможную причину шизофрении[16]. Карипразин ингибирует сверхстимулированные рецепторы дофамина (выступая в роли антагониста) и стимулирует те же рецепторы, когда уровень эндогенного дофамина низкий. Благодаря высокой селективности к D3-рецепторам, расположенным в основном в вентральном стриатуме, побочные эффекты в виде экстрапирамидных нарушений у карипразина могут быть менее выражены, чем у препаратов, действующих преимущественно на рецепторы дофамина дорсальных структур полосатого тела[17].

Карипразин также влияет на 5-HT1A рецепторы, хоть и сродство значительно меньше, чем сродство с рецепторами дофамина (как показано в исследованиях мозга обезьян и крыс)[17][18]. В тех же исследованиях было отмечено, что карипразин имеет прокогнитивные эффекты, механизмы которых сейчас изучаются. Пример прокогнитивных эффектов был замечен во время доклинических испытаний на крысах: крысы под влиянием карипразина показывали лучшие результаты во время скополамин-индуцированной модели ухудшения обучения в водном лабиринте Морриса. Это может быть вызвано селективной антагонистической природой D3 рецепторов, хотя предстоит провести ещё немало исследований[17]. Эти результаты могут быть полезны для изучения шизофрении, так как в том числе симптомы включают в себя когнитивные расстройства.

В зависимости от уровня эндогенного дофамина карипразин может выступать в роли частичного агониста или антагониста дофаминовых рецепторов. При высоких уровнях эндогенного дофамина (предположительно при шизофрении) карипразин блокирует дофаминовые рецепторы, проявляя свойства антагониста. Когда уровень эндогенного дофамина низкий, препарат действует как агонист, повышая активность дофаминовых рецепторов[19]. В исследованиях, проводимых на обезьянах, введение повышенных доз карипразина привело к дозозависимому и насыщаемому снижению определённого связывания с рецепторами. При самой высокой дозировке (300 μг/кг), рецепторы D2/D3 были задействованы на 94 %, в то время как при минимальной дозировке (1 μг/кг), они были задействованы на 5 %[18].

Фармакокинетика

Карипразин имеет высокую биодоступность при пероральном приеме, способен проникать через гематоэнцефалический барьер[5]. У крыс биодоступность при пероральном введении препарата была 52 % (при дозировке 1 мг/кг)[14].

Карипразин метаболизируется преимущественно цитохромом P450 3A4 изоэнзим (CYP3A4), частично метаболизируется через CYP2D6. Карипразин не стимулирует выработку CYP3A4 или CYP1A2 в печени, и слабо угнетает CYP2D6 и CYP3A4[8].

Исследования

Карипразин исследовался для оценки возможностей в купировании различных симптомов шизофрении и биполярного расстройства I типа. Была установлена потенциальная эффективность в отношении позитивных, негативных и когнитивных симптомов, а также маниакальных или смешанных и депрессивных эпизодов биполярного расстройства I типа[8][20].

Примечания

  1. ↑ Agai-Csongor E; Domány G; Nógrádi K; Schmidt E; Galambos J; Vágó I; Keserű GM; Greiner I; Laszlovszky I; Gere A; Schmidt E; Kiss B; Vastag M; Tihanyi K; Sághy K; Laszy J; Gyertyán I; Zájer-Balázs M; Gémesi L; Kapás M; Szombathelyi Z. Discovery of cariprazine (RGH-188): a novel antipsychotic acting on dopamine D3/D2 receptors (англ.) // Bioorg. Med. Chem. Lett.[англ.] : journal. — 2012. — Vol. 22, no. 10. — P. 3437—3440. — doi:10.1016/j.bmcl.2012.03.104. — PMID 22537450.
  2. ↑ Earley W1; Burgess MV1; Rekeda L1; Dickinson R1; Szatmári B1; Németh G1; McIntyre RS1; Sachs GS1; Yatham LN1. Cariprazine Treatment of Bipolar Depression: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Phase 3 Study (англ.) // The American Journal of Psychology[англ.] : journal. — doi:10.1176/appi.ajp.2018.18070824. — PMID 30845817.
  3. ↑ Kiss B; Horváth A; Némethy Z; Schmidt E; Laszlovszky I; Bugovics G; Fazekas K; Hornok K; Orosz S; Gyertyán I; Agai-Csongor E; Domány G; Tihanyi K; Adham N; Szombathelyi Z. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D(3) receptor-preferring, D(3)/D(2) dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile (итал.) // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics[англ.] : diario. — 2010. — V. 333, n. 1. — P. 328—340. — doi:10.1124/jpet.109.160432. — PMID 20093397.
  4. ↑ Durgam, Suresh; Earley, Willie; Lipschitz, Alan; Guo, Hua; Laszlovszky, István; Németh, György; Vieta, Eduard; Calabrese, Joseph R.; Yatham, Lakshmi N. An 8-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Evaluation of the Safety and Efficacy of Cariprazine in Patients with Bipolar I Depression (англ.) // American Journal of Psychiatry : journal. — 2016. — Vol. 173, no. 3. — P. 271—281. — doi:10.1176/appi.ajp.2015.15020164.
  5. ↑ 1 2 Gründer G. Cariprazine, an orally active D2/D3 receptor antagonist, for the potential treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression (англ.) // Current Opinion in Investigational Drugs : journal. — 2010. — Vol. 11, no. 7. — P. 823—832. — PMID 20571978.
  6. ↑ Safety and Efficacy of Cariprazine As Adjunctive Therapy In Major Depressive Disorder — Full Text View — ClinicalTrials.gov (англ.). clinicaltrials.gov. U.S. National Library of Medicine. Дата обращения: 6 декабря 2018. Архивировано 6 декабря 2018 года.
  7. ↑ FDA approves new drug to treat schizophrenia and bipolar disorder. U.S. Food and Drug Administration (17 сентября 2015). Дата обращения: 18 октября 2019. Архивировано 26 января 2018 года.
  8. ↑ 1 2 3 4 Citrome, L. Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism, clinical efficacy, safety, and tolerability (англ.) // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology[англ.] : journal. — 2013. — February (vol. 9, no. 2). — P. 193—206. — doi:10.1517/17425255.2013.759211. — PMID 23320989.
  9. ↑ FDA Approves Cariprazine for Major Depressive Disorder. www.pharmacytimes.com. Дата обращения: 8 декабря 2023. Архивировано 8 декабря 2023 года.
  10. ↑ 1 2 VRAYLAR™ (cariprazine) capsule. Actavis Pharma. Дата обращения: 6 декабря 2018. Архивировано 1 ноября 2018 года.
  11. ↑ Шмуклер А. Б. Карипразин — антипсихотик с новыми уникальными потенциальными возможностями для лечения шизофрении и аффективных расстройств // Социальная и клиническая психиатрия. — 2014. — Т. 24, № 2. Архивировано 8 декабря 2015 года.
  12. ↑ Citrome L. Cariprazine in schizophrenia: clinical efficacy, tolerability, and place in therapy (англ.) // Adv Ther[англ.] : journal. — 2013. — February (vol. 30, no. 2). — P. 114—126. — doi:10.1007/s12325-013-0006-7. — PMID 23361833.
  13. ↑ Veselinović T., Paulzen M., Gründer G. Cariprazine, a new, orally active dopamine D2/3 receptor partial agonist for the treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression (англ.) // Expert Rev Neurother : journal. — 2013. — November (vol. 13, no. 11). — P. 1141—1159. — doi:10.1586/14737175.2013.853448. — PMID 24175719.
  14. ↑ 1 2 Newman-Tancredi, A.; Kleven, MS. Comparative pharmacology of antipsychotics possessing combined dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptor properties (англ.) // Psychopharmacology[англ.] : journal. — Springer, 2011. — August (vol. 216, no. 4). — P. 451—473. — doi:10.1007/s00213-011-2247-y. — PMID 21394633.
  15. ↑ Roth, BL; Driscol, J.: PDSP Ki Database. Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Дата обращения: 14 августа 2017. Архивировано 22 мая 2021 года.
  16. ↑ Seeman, P.; Kapur, S. Schizophrenia: more dopamine, more D2 receptors (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2000. — July (vol. 97, no. 14). — P. 7673—7675. — doi:10.1073/pnas.97.14.7673. — PMID 10884398. — PMC 33999.
  17. ↑ 1 2 3 Gyertyán, I.; Kiss, B.; Sághy, K.; Laszy, J.; Szabó, G.; Szabados, T.; Gémesi, LI.; Pásztor, G.; Zájer-Balázs, M.; Kapás, Margit; Csongor, Éva Ágai; Domány, György; Tihanyi, Károly; Szombathelyi, Zsolt. Cariprazine (RGH-188), a potent D3/D2 dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents (англ.) // Neurochemistry International[англ.] : journal. — 2011. — November (vol. 59, no. 6). — P. 925—935. — doi:10.1016/j.neuint.2011.07.002. — PMID 21767587.
  18. ↑ 1 2 Seneca, N.; Finnema, SJ.; Laszlovszky, I.; Kiss, B.; Horváth, A.; Pásztor, G.; Kapás, M.; Gyertyán, I.; Farkas, S.; Innis, Robert B.; Halldin, Christer; Gulyás, Balázs. Occupancy of dopamine D₂ and D₃ and serotonin 5-HT₁A receptors by the novel antipsychotic drug candidate, cariprazine (RGH-188), in monkey brain measured using positron emission tomography (англ.) // Psychopharmacology[англ.] : journal. — Springer, 2011. — December (vol. 218, no. 3). — P. 579—587. — doi:10.1007/s00213-011-2343-z. — PMID 21625907. — PMC 3210913.
  19. ↑ Citrome, L. Cariprazine in Schizophrenia: Clinical Efficacy, Tolerability, and Place in Therapy (англ.) // Advances in Therapy[англ.] : journal. — 2013. — February (vol. 30, no. 2). — P. 114—126. — doi:10.1007/s12325-013-0006-7. — PMID 23361833.
  20. ↑ Cariprazine in the Treatment of Bipolar Disorder: Within and Beyond Clinical Trials. Frontiers Media. Дата обращения: 8 декабря 2023. Архивировано 8 декабря 2023 года.

Ссылки