Кобицистат

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Кобицистат
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 1,3-thiazol-5-ylmethyl [(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(methyl{[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl}carbamoyl)amino]-4-(morpholin-4-yl)butanoyl]amino}-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate
Брутто-формулаC40H53N7O5S2
CAS1004316-88-4
PubChem25151504
DrugBankDB09065
Состав
Классификация
АТХV03AX03
Другие названия
Tybost
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Кобицистат, продаваемый под торговой маркой Tybost, представляет собой лекарство для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ/СПИД). Его основной механизм действия заключается в ингибировании белков CYP3A человека[1].

Как и ритонавир (Norvir), кобицистат представляет интерес своей способностью ингибировать ферменты печени, которые метаболизируют другие лекарства, используемые для лечения ВИЧ, в частности, Элвитегравир, ингибитор интегразы ВИЧ. Комбинируя кобицистат с элвитегравиром, более высокие концентрации последнего достигаются в организме при более низких дозах, что теоретически усиливает подавление вируса элвитегравиром при одновременном уменьшении его побочных эффектов. В отличие от ритонавира, кобицистат как единственный другой бустер, одобренного для использования в составе ВААРТ, не обладает собственной анти-ВИЧ-активностью[2].

Кобицистат является компонентом трех комбинированных препаратов для лечения ВИЧ с фиксированными дозами, состоящими из четырех препаратов. Первый, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил, продается как Stribild и был одобрен FDA в августе 2012 года для использования в Соединенных Штатах[2][3]. Второй, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир алафенамид, продается как Genvoya и был одобрен FDA в ноябре 2015 года для использования в США. И Stribild, и Genvoya принадлежат корпорации «Gilead Sciences». Третий, кобицистат, дарунавир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, продается как Symtuza и был одобрен FDA 17 июля 2018 года и принадлежит корпорации «Janssen Pharmaceuticals»[4].

Кроме того, существуют комбинация фиксированных доз кобицистата и ингибитора протеазы дарунавир (дарунавир/кобицистат; продается как Prezcobix компанией Janssen Therapeutics) и комбинация фиксированных доз кобицистата и ингибитора протеазы атазанавира (атазанавир/кобицистат; продается как Evotaz компанией «Bristol Myers Squibb»). И Prezcobix, и Evotaz были одобрены FDA в январе 2015 года.

Кобицистат является мощным ингибитором ферментов цитохрома P450 3A, включая важный подтип CYP3A4. Он также подавляет транспортные белки кишечника, увеличивая общую абсорбцию некоторых лекарств от ВИЧ, включая атазанавир, дарунавир и тенофовир алафенамид[5].

Химия

Кобицистат представляет собой лекарственный аналог ритонавира, в котором фрагмент валина заменен на 2-морфолиноэтильную группу, а гидроксильная группа основной цепи удалена. Эти изменения эффективно устраняют активность ритонавира против ВИЧ, сохраняя при этом его ингибирующее действие на изофермент семейства белков CYP3A[6]. Таким образом, кобицистат способен увеличивать концентрацию в плазме других одновременно вводимых препаратов против ВИЧ без риска вызвать мутации вируса ВИЧ, устойчивые к кобицистату.

Синтез

Кобицистат можно синтезировать из любого количества коммерчески доступных исходных материалов. В приведенном ниже синтезе в качестве исходных материалов используются L-метионин и бромуксусная кислота[7].

Открытие и развитие

Кобицистат был разработан на основе исследований взаимосвязи структуры и активности с использованием ритонавира и дезоксиритонавира в качестве основных соединений. Эти исследования были проведены учеными «Gilead Sciences», которые успешно превратили ритонавир в мощный ингибитор CYP3A, не обладающий активностью против ВИЧ. Кобицистат демонстрирует сильное избирательное ингибирование семейства изоферментов CYP3A (IC50 0,15 мкМ) по сравнению с некоторыми изоферментами CYP1A и CYP2C[8]. Поскольку кобицистат был открыт с помощью исследований взаимосвязи структура-активность, его связывание с CYP3A все еще плохо изучено; однако исследование белок-лигандных взаимодействий между CYP3A4 и аналогами ритонавира[9] демонстрирует, что остатки CYP 3A4 Ile369, Ala370, Met371, а также Arg105 и Ser119 играют важную роль в ингибировании аналогом ритонавира CYP3A4[10][11].

Примечания

  1. ↑ Mathias AA, German P, Murray BP, Wei L, Jain A, West S, et al. (March 2010). "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GS-9350: a novel pharmacokinetic enhancer without anti-HIV activity". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 87 (3): 322—9. doi:10.1038/clpt.2009.228. PMID 20043009.
  2. ↑ 1 2 Liz Highleyman. "Elvitegravir "Quad" Single-tablet Regimen Shows Continued HIV Suppression at 48 Weeks". hivandhepatitis.com (14 сентября 2010). Дата обращения: 25 мая 2021. Архивировано 3 марта 2016 года.
  3. ↑ Jules Levin. The Single-Tablet Regimen Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (EVG/COBI/FTC/TDF; "QUAD"). natap.org (14 сентября 2010). Дата обращения: 25 мая 2021. Архивировано 26 мая 2021 года.
  4. ↑ Jules Levin. "Symtuza (cobicistat, darunavir, emtricitabine and tenofovir alafenamide) FDA Approval History". Drugs.com (17 июля 2018). Дата обращения: 26 мая 2021. Архивировано 26 мая 2021 года.
  5. ↑ Lepist EI, Phan TK, Roy A, Tong L, Maclennan K, Murray B, Ray AS (October 2012). "Cobicistat boosts the intestinal absorption of transport substrates, including HIV protease inhibitors and GS-7340, in vitro". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 56 (10): 5409—13. doi:10.1128/AAC.01089-12. PMC 3457391. PMID 22850510.
  6. ↑ Xu L, Liu H, Murray BP, Callebaut C, Lee MS, Hong A, et al. (August 2010). "Cobicistat (GS-9350): A Potent and Selective Inhibitor of Human CYP3A as a Novel Pharmacoenhancer". ACS Medicinal Chemistry Letters. 1 (5): 209—13. doi:10.1021/ml1000257. PMC 4007915. PMID 24900196.
  7. ↑ W.M.A. Niessen. "Tandem mass spectrometry of small-molecule antiviral drugs: 1. HIV-related antivirals". sciencedirect.com (2020). Дата обращения: 26 мая 2021. Архивировано 26 мая 2021 года.
  8. ↑ Xu L, Liu H, Hong A, Vivian R, Murray BP, Callebaut C, et al. (February 2014). "Structure-activity relationships of diamine inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A as novel pharmacoenhancers. Part II: P2/P3 region and discovery of cobicistat (GS-9350)". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (3): 995—9. doi:10.1016/j.bmcl.2013.12.057. PMID 24412072.
  9. ↑ Sevrioukova IF, Poulos TL (July 2013). "Dissecting cytochrome P450 3A4-ligand interactions using ritonavir analogues". Biochemistry. 52 (26): 4474—81. doi:10.1021/bi4005396. PMID 23746300.
  10. ↑ Sevrioukova IF, Poulos TL (October 2010). "Structure and mechanism of the complex between cytochrome P4503A4 and ritonavir". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (43): 18422—7. Bibcode:2010PNAS..10718422S. doi:10.1073/pnas.1010693107. PMC 2973003. PMID 20937904.
  11. ↑ Sevrioukova, I.F., Poulos, T.L. "Crystal structure of human cytochrome P4503A4 bound to an inhibitor ritonavir". rcsb.org (2010). Дата обращения: 26 мая 2021. Архивировано 26 мая 2021 года.