Конечные продукты гликирования
Коне́чные проду́кты глики́рования (КПГ, англ. Advanced glycation end-products, AGEs) — это белки или липиды, которые подверглись гликированию углеводами[1]. Они могут быть одним из факторов старения и развития или осложнения многих дегенеративных заболеваний[англ.], таких как диабет, атеросклероз, хроническая болезнь почек и болезнь Альцгеймера[2].
Биогенез
В организме КПГ возникают при некоторых патологических состояниях, таких как окислительный стресс, который часто возникает у пациентов с сахарным диабетом из-за гипергликемии. В белках, как правило, гликированию подвергаются остатки лизина, а также аргинина. По этой причине одним из наиболее распространённых КПГ является N(6)-карбоксиметиллизин[англ.][3]. Гликопротеины, являющиеся КПГ, образуются неферментативно как результат реакции Майяра. Клетки многих типов экспрессируют особый рецептор, известный как RAGE[англ.] (от англ. receptor for advanced glycation endproducts). Известны и другие клеточные рецепторы, связывающиеся с КПГ, в частности, OLR1[4]. Взаимодействие RAGE с КПГ, как принято считать, запускает экспрессию провоспалительных генов[5].
Поступление вместе с пищей
Продукты животного происхождения, содержащие много белка и жиров, как правило, содержат много КПГ, причём их формирование происходит и в процессе термического приготовления пищи[6]. Однако в кишечнике всасываются только низкомолекулярные КПГ, и у вегетарианцев общая концентрация КПГ выше, чем у невегетарианцев[7]. Таким образом, остаётся непонятна роль КПГ, поступающих в организм с пищей, в старении и развитии заболеваний[8]. Это не исключает отрицательного влияния питания на накопление КПГ в организме, однако содержащие в пище КПГ, вероятно, не заслуживают столь пристального внимания, как другие важные вещества, содержащиеся в пище, которые могут приводить к повышенному уровню сахара в крови и запускать образование эндогенных КПГ[7][8].
Биологические эффекты и клиническое значение
КПГ оказывают влияние на клетки практически всех типов и считаются одним из факторов, вносящих вклад в старение и развитие связанных со старением хронических заболеваний[англ.]*[9][10][11]. Показана роль КПГ в развитии болезни Альцгеймера[12], сердечно-сосудистых заболеваний[13] (в том числе инфаркта[14]), а также сахарного диабета. Основное токсическое действие КПГ связано с запуском образования поперечных сшивок между молекулами клеточных полимеров, что вызывает внутренние повреждения в клетках и в конце концов апоптоз[15]. Хотя многие КПГ обладают окислительной активностью, активация рецепторов RAGE запускает активацию NAD(P)H-оксидазы, приводит к окислению митохондриальных белков и дисфункции митохондрий, что также вызывает окислительный стресс. Показано, что антиоксидантная терапия может препятствовать накоплению КПГ и уменьшать их вредные эффекты[16].
В случае сахарного диабета образование КПГ может запускаться в условиях окислительного стресса, который часто развивается при гипергликемии[17]. Также с КПГ могут быть связаны осложнения в сердечно-сосудистой системе, которые часто сопровождают сахарный диабет[18]. Кроме того, КПГ играют роль провоспалительных медиаторов при развитии сахарного диабета беременных[19]. У пациентов с сахарным диабетом наблюдается повышенный уровень гемоглобина, сшитого с КПГ[20]. Кроме того, со временем в сетчатке, хрусталике и коре почек[англ.] крыс с диабетом накапливаются другие сшитые с КПГ белки. При подавлении образования КПГ у крыс с диабетом выраженность нефропатии у последних заметно снижалась[21].
При сердечно-сосудистых заболеваниях КПГ могут вызывать образование поперечных сшивок волокон коллагена, что увеличивает жёсткость стенок сосудов и закрепление липопротеинов низкой плотности (ЛНП) на стенках артерий. КПГ могут также вызывать гликирование ЛНП, что способствует их окислению. Окисленные ЛНП являются одним из факторов развития атеросклероза. Кроме того, через связывание с вышеупомянутыми рецепторами RAGE КПГ могут вызывать окислительный стресс и активацию воспалительных сигнальных путей в клетках сосудистого эндотелия. Связываясь с RAGE на поверхности мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, КПГ запускают образование свободных радикалов и экспрессию генов воспалительного ответа[22].
Помимо указанных выше патологических эффектов, КПГ накапливаются в хрусталике, нарушая функционирование кристаллина[23], и служат возможным риском развития катаракты[24]. Кроме того, КПГ нарушают работу скелетной мускулатуры[25].
Выведение
Выведение КПГ из организма происходит следующим образом. В результате реакций протеолиза КПГ образуются КПГ-пептиды и КПГ-свободные аддукты. Они после попадания в плазму крови выводятся с мочой[26].
Однако не все КПГ подвергаются эффективному протеолизу. Так, устойчивость внеклеточного матрикса к протеолизу затрудняет выведение КПГ из него[26]. В то время как КПГ-свободные аддукты легко выводятся с мочой, КПГ-пептиды подвергаются эндоцитозу эпителиальными клетками в проксимальных трубочках[англ.], где в дальнейшем расщепляются эндолизосомной системой с образованием КПГ-аминокислот. Считается, что для дальнейшей экскреции КПГ-аминокислоты возвращаются во внутреннее пространство (люмен) почки[27]. С мочой преимущественно выводятся КПГ-свободные аддукты, а КПГ-пептиды в меньшей степени[27], хотя они и накапливаются в плазме крови пациентов с хронической почечной недостаточностью[26].
Более крупные КПГ-белки, находящиеся во внеклеточном пространстве, не могут пройти через базальную мембрану почечного тельца[англ.] и прежде должны быть разрушены до КПГ-пептидов и КПГ-свободных аддуктов. В этом процессе участвуют периферические макрофаги[27], синусоидальные эндотелиальные клетки печени и клетки Купфера[28], хотя участие печени в разрушении КПГ-белков подвергается сомнению[29].
Крупные КПГ-белки не могут пройти в капсулу Боумана[англ.], однако связываются с рецепторами на эндотелиальных и мезангиальных клетках[англ.], а также в мезангиальном матриксе[27]. Активация RAGE вызывает образование множества цитокинов, включая TNFβ, который опосредует ингибирование металлопротеиназ[англ.] и повышает образование мезангиального матрикса, что в итоге приводит к гломелуросклерозу[англ.] и ухудшению работы почек у пациентов с очень высоким уровнем КПГ[16].
Хотя для выведения с мочой доступны только продукты протеолиза КПГ-белков — КПГ-пептиды и КПГ-свободные аддукты, они гораздо более агрессивны, чем исходные КПГ-ферменты, и особенно опасны для пациентов с сахарным диабетом, даже если гипергликемия у них взята под контроль[27].
Потенциальные подходы в терапии
КПГ являются объектом многих биомедицинских исследований. Разрабатываются подходы, предотвращающие образование КПГ, способствующие разрушению сшивок, сформированных под действием КПГ, и нейтрализующие их эффекты. В лабораторных условиях было показано, что формированию КПГ препятствуют витамин C, бенфотиамин, пиридоксамин, альфа-липоевая кислота[30], таурин[31], пимагедин[англ.][32], аспирин[33][34], карнозин[35], метформин[36], пиоглитазон и пентоксифиллин[36]. Некоторые вещества, такие как пимагедин, могут ограничивать формирование КПГ за счёт взаимодействия с 3-дезоксиглюкозоном[англ.][37].
Исследования на мышах и крысах продемонстрировали, что природные фенолы[англ.], такие как ресвератрол и куркумин, могут предотвращать негативные эффекты КПГ[38][39].
Известны и соединения, разрушающие сшивки, сформированные под действием КПГ. К их числу относятся алагебриум[англ.] и родственные ему вещества ALT-462, ALT-486 и ALT-946[40], а также N-фенацилтиазолиумбромид[англ.][41]. Впрочем, пока не выявлено веществ, способных разрушать глюкозепан, который встречается в человечестких тканях в 10—1000 раз чаще, чем любой другой КПГ[42][43].
Примечания
- ↑ Goldin A., Beckman J. A., Schmidt A. M., Creager M. A. Advanced glycation end products: sparking the development of diabetic vascular injury. (англ.) // Circulation. — 2006. — 8 August (vol. 114, no. 6). — P. 597—605. — doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.621854. — PMID 16894049.
- ↑ Vistoli G., De Maddis D., Cipak A., Zarkovic N., Carini M., Aldini G. Advanced glycoxidation and lipoxidation end products (AGEs and ALEs): an overview of their mechanisms of formation. (англ.) // Free Radical Research. — 2013. — August (vol. 47 Suppl 1). — P. 3—27. — doi:10.3109/10715762.2013.815348. — PMID 23767955.
- ↑ Ansari N. A., Ali R. Glycated lysine residues: a marker for non-enzymatic protein glycation in age-related diseases. (англ.) // Disease Markers. — 2011. — Vol. 30, no. 6. — P. 317—324. — doi:10.3233/DMA-2011-0791. — PMID 21725160.
- ↑ Pirillo A., Norata G. D., Catapano A. L. LOX-1, OxLDL, and atherosclerosis. (англ.) // Mediators Of Inflammation. — 2013. — Vol. 2013. — P. 152786—152786. — doi:10.1155/2013/152786. — PMID 23935243.
- ↑ Gasparotto J., Girardi C. S., Somensi N., Ribeiro C. T., Moreira JCF, Michels M., Sonai B., Rocha M., Steckert A. V., Barichello T., Quevedo J., Dal-Pizzol F., Gelain D. P. Receptor for advanced glycation end products mediates sepsis-triggered amyloid-β accumulation, Tau phosphorylation, and cognitive impairment. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2018. — 5 January (vol. 293, no. 1). — P. 226—244. — doi:10.1074/jbc.M117.786756. — PMID 29127203.
- ↑ Uribarri J., Woodruff S., Goodman S., Cai W., Chen X., Pyzik R., Yong A., Striker G. E., Vlassara H. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. (англ.) // Journal Of The American Dietetic Association. — 2010. — June (vol. 110, no. 6). — P. 911—916. — doi:10.1016/j.jada.2010.03.018. — PMID 20497781.
- ↑ 1 2 Poulsen M. W., Hedegaard R. V., Andersen J. M., de Courten B., Bügel S., Nielsen J., Skibsted L. H., Dragsted L. O. Advanced glycation endproducts in food and their effects on health. (англ.) // Food And Chemical Toxicology : An International Journal Published For The British Industrial Biological Research Association. — 2013. — October (vol. 60). — P. 10—37. — doi:10.1016/j.fct.2013.06.052. — PMID 23867544.
- ↑ 1 2 Luevano-Contreras C., Chapman-Novakofski K. Dietary advanced glycation end products and aging. (англ.) // Nutrients. — 2010. — December (vol. 2, no. 12). — P. 1247—1265. — doi:10.3390/nu2121247. — PMID 22254007.
- ↑ Glenn J. V., Stitt A. W. The role of advanced glycation end products in retinal ageing and disease. (англ.) // Biochimica Et Biophysica Acta. — 2009. — October (vol. 1790, no. 10). — P. 1109—1116. — doi:10.1016/j.bbagen.2009.04.016. — PMID 19409449.
- ↑ Semba R. D., Ferrucci L., Sun K., Beck J., Dalal M., Varadhan R., Walston J., Guralnik J. M., Fried L. P. Advanced glycation end products and their circulating receptors predict cardiovascular disease mortality in older community-dwelling women. (англ.) // Aging Clinical And Experimental Research. — 2009. — April (vol. 21, no. 2). — P. 182—190. — doi:10.1007/bf03325227. — PMID 19448391.
- ↑ Semba R. D., Najjar S. S., Sun K., Lakatta E. G., Ferrucci L. Serum carboxymethyl-lysine, an advanced glycation end product, is associated with increased aortic pulse wave velocity in adults. (англ.) // American Journal Of Hypertension. — 2009. — January (vol. 22, no. 1). — P. 74—79. — doi:10.1038/ajh.2008.320. — PMID 19023277.
- ↑ Srikanth V., Maczurek A., Phan T., Steele M., Westcott B., Juskiw D., Münch G. Advanced glycation endproducts and their receptor RAGE in Alzheimer's disease. (англ.) // Neurobiology Of Aging. — 2011. — May (vol. 32, no. 5). — P. 763—777. — doi:10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.016. — PMID 19464758.
- ↑ Simm A., Wagner J., Gursinsky T., Nass N., Friedrich I., Schinzel R., Czeslik E., Silber R. E., Scheubel R. J. Advanced glycation endproducts: a biomarker for age as an outcome predictor after cardiac surgery? (англ.) // Experimental Gerontology. — 2007. — July (vol. 42, no. 7). — P. 668—675. — doi:10.1016/j.exger.2007.03.006. — PMID 17482402.
- ↑ Zimmerman G. A., Meistrell M 3rd., Bloom O., Cockroft K. M., Bianchi M., Risucci D., Broome J., Farmer P., Cerami A., Vlassara H. Neurotoxicity of advanced glycation endproducts during focal stroke and neuroprotective effects of aminoguanidine. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 1995. — 25 April (vol. 92, no. 9). — P. 3744—3748. — doi:10.1073/pnas.92.9.3744. — PMID 7731977.
- ↑ Shaikh S., Nicholson L. F. Advanced glycation end products induce in vitro cross-linking of alpha-synuclein and accelerate the process of intracellular inclusion body formation. (англ.) // Journal Of Neuroscience Research. — 2008. — July (vol. 86, no. 9). — P. 2071—2082. — doi:10.1002/jnr.21644. — PMID 18335520.
- ↑ 1 2 Yan H. D., Li X. Z., Xie J. M., Li M. Effects of advanced glycation end products on renal fibrosis and oxidative stress in cultured NRK-49F cells. (англ.) // Chinese Medical Journal. — 2007. — 5 May (vol. 120, no. 9). — P. 787—793. — PMID 17531120.
- ↑ Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. (англ.) // Diabetes. — 2005. — June (vol. 54, no. 6). — P. 1615—1625. — doi:10.2337/diabetes.54.6.1615. — PMID 15919781.
- ↑ Yan S. F., D'Agati V., Schmidt A. M., Ramasamy R. Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE): a formidable force in the pathogenesis of the cardiovascular complications of diabetes & aging. (англ.) // Current Molecular Medicine. — 2007. — December (vol. 7, no. 8). — P. 699—710. — PMID 18331228.
- ↑ Pertyńska-Marczewska M., Głowacka E., Sobczak M., Cypryk K., Wilczyński J. Glycation endproducts, soluble receptor for advanced glycation endproducts and cytokines in diabetic and non-diabetic pregnancies. (англ.) // American Journal Of Reproductive Immunology (New York, N.Y. : 1989). — 2009. — February (vol. 61, no. 2). — P. 175—182. — doi:10.1111/j.1600-0897.2008.00679.x. — PMID 19143681.
- ↑ Kostolanská J., Jakus V., Barák L. HbA1c and serum levels of advanced glycation and oxidation protein products in poorly and well controlled children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. (англ.) // Journal Of Pediatric Endocrinology & Metabolism : JPEM. — 2009. — May (vol. 22, no. 5). — P. 433—442. — doi:10.1515/jpem.2009.22.5.433. — PMID 19618662.
- ↑ Ninomiya, T. et al. A novel AGE production inhibitor, prevents progression of diabetic nephropathy in STZ-induced rats (англ.) // Diabetes : journal. — 2001. — Vol. 50 Suppl. (2). — P. A178—179.
- ↑ Hofmann M. A., Drury S., Fu C., Qu W., Taguchi A., Lu Y., Avila C., Kambham N., Bierhaus A., Nawroth P., Neurath M. F., Slattery T., Beach D., McClary J., Nagashima M., Morser J., Stern D., Schmidt A. M. RAGE mediates a novel proinflammatory axis: a central cell surface receptor for S100/calgranulin polypeptides. (англ.) // Cell. — 1999. — 25 June (vol. 97, no. 7). — P. 889—901. — doi:10.1016/s0092-8674(00)80801-6. — PMID 10399917.
- ↑ Fuentealba D., Friguet B., Silva E. Advanced glycation endproducts induce photocrosslinking and oxidation of bovine lens proteins through type-I mechanism. (англ.) // Photochemistry And Photobiology. — 2009. — January (vol. 85, no. 1). — P. 185—194. — doi:10.1111/j.1751-1097.2008.00415.x. — PMID 18673320.
- ↑ Gul A., Rahman M. A., Hasnain S. N. Role of fructose concentration on cataractogenesis in senile diabetic and non-diabetic patients. (англ.) // Graefe's Archive For Clinical And Experimental Ophthalmology = Albrecht Von Graefes Archiv Fur Klinische Und Experimentelle Ophthalmologie. — 2009. — June (vol. 247, no. 6). — P. 809—814. — doi:10.1007/s00417-008-1027-9. — PMID 19198870.
- ↑ Haus J. M., Carrithers J. A., Trappe S. W., Trappe T. A. Collagen, cross-linking, and advanced glycation end products in aging human skeletal muscle. (англ.) // Journal Of Applied Physiology (Bethesda, Md. : 1985). — 2007. — December (vol. 103, no. 6). — P. 2068—2076. — doi:10.1152/japplphysiol.00670.2007. — PMID 17901242.
- ↑ 1 2 3 Gugliucci A., Mehlhaff K., Kinugasa E., Ogata H., Hermo R., Schulze J., Kimura S. Paraoxonase-1 concentrations in end-stage renal disease patients increase after hemodialysis: correlation with low molecular AGE adduct clearance. (англ.) // Clinica Chimica Acta; International Journal Of Clinical Chemistry. — 2007. — February (vol. 377, no. 1-2). — P. 213—220. — doi:10.1016/j.cca.2006.09.028. — PMID 17118352.
- ↑ 1 2 3 4 5 Gugliucci A., Bendayan M. Renal fate of circulating advanced glycated end products (AGE): evidence for reabsorption and catabolism of AGE-peptides by renal proximal tubular cells. (англ.) // Diabetologia. — 1996. — February (vol. 39, no. 2). — P. 149—160. — doi:10.1007/bf00403957. — PMID 8635666.
- ↑ Smedsrød B., Melkko J., Araki N., Sano H., Horiuchi S. Advanced glycation end products are eliminated by scavenger-receptor-mediated endocytosis in hepatic sinusoidal Kupffer and endothelial cells. (англ.) // The Biochemical Journal. — 1997. — 1 March (vol. 322 ( Pt 2)). — P. 567—573. — doi:10.1042/bj3220567. — PMID 9065778.
- ↑ Svistounov D., Smedsrød B. Hepatic clearance of advanced glycation end products (AGEs)--myth or truth? (англ.) // Journal Of Hepatology. — 2004. — December (vol. 41, no. 6). — P. 1038—1040. — doi:10.1016/j.jhep.2004.10.004. — PMID 15582139.
- ↑ Abdul H. M., Butterfield D. A. Involvement of PI3K/PKG/ERK1/2 signaling pathways in cortical neurons to trigger protection by cotreatment of acetyl-L-carnitine and alpha-lipoic acid against HNE-mediated oxidative stress and neurotoxicity: implications for Alzheimer's disease. (англ.) // Free Radical Biology & Medicine. — 2007. — 1 February (vol. 42, no. 3). — P. 371—384. — doi:10.1016/j.freeradbiomed.2006.11.006. — PMID 17210450.
- ↑ Nandhini A. T., Thirunavukkarasu V., Anuradha C. V. Taurine prevents collagen abnormalities in high fructose-fed rats. (англ.) // The Indian Journal Of Medical Research. — 2005. — August (vol. 122, no. 2). — P. 171—177. — PMID 16177476.
- ↑ A. Gugliucci, "Sour Side of Sugar, A Glycation Web Page Архивировано 1 июля 2007 года.
- ↑ Urios P., Grigorova-Borsos A. M., Sternberg M. Aspirin inhibits the formation of pentosidine, a cross-linking advanced glycation end product, in collagen. (англ.) // Diabetes Research And Clinical Practice. — 2007. — August (vol. 77, no. 2). — P. 337—340. — doi:10.1016/j.diabres.2006.12.024. — PMID 17383766.
- ↑ Bucala R., Cerami A. Advanced glycosylation: chemistry, biology, and implications for diabetes and aging (англ.). — 1992. — Vol. 23. — P. 1—34. — (Advances in Pharmacology). — ISBN 9780120329236. — doi:10.1016/S1054-3589(08)60961-8.
- ↑ Guiotto A., Calderan A., Ruzza P., Borin G. Carnosine and carnosine-related antioxidants: a review. (англ.) // Current Medicinal Chemistry. — 2005. — Vol. 12, no. 20. — P. 2293—2315. — doi:10.2174/0929867054864796. — PMID 16181134.
- ↑ 1 2 Rahbar S., Figarola J. L. Novel inhibitors of advanced glycation endproducts. (англ.) // Archives Of Biochemistry And Biophysics. — 2003. — 1 November (vol. 419, no. 1). — P. 63—79. — doi:10.1016/j.abb.2003.08.009. — PMID 14568010.
- ↑ Wells-Knecht K. J., Zyzak D. V., Litchfield J. E., Thorpe S. R., Baynes J. W. Mechanism of autoxidative glycosylation: identification of glyoxal and arabinose as intermediates in the autoxidative modification of proteins by glucose. (англ.) // Biochemistry. — 1995. — 21 March (vol. 34, no. 11). — P. 3702—3709. — doi:10.1021/bi00011a027. — PMID 7893666.
- ↑ Mizutani K., Ikeda K., Yamori Y. Resveratrol inhibits AGEs-induced proliferation and collagen synthesis activity in vascular smooth muscle cells from stroke-prone spontaneously hypertensive rats. (англ.) // Biochemical And Biophysical Research Communications. — 2000. — 21 July (vol. 274, no. 1). — P. 61—67. — doi:10.1006/bbrc.2000.3097. — PMID 10903896.
- ↑ Tang Y., Chen A. Curcumin eliminates the effect of advanced glycation end-products (AGEs) on the divergent regulation of gene expression of receptors of AGEs by interrupting leptin signaling. (англ.) // Laboratory Investigation; A Journal Of Technical Methods And Pathology. — 2014. — May (vol. 94, no. 5). — P. 503—516. — doi:10.1038/labinvest.2014.42. — PMID 24614199.
- ↑ Bakris G. L., Bank A. J., Kass D. A., Neutel J. M., Preston R. A., Oparil S. Advanced glycation end-product cross-link breakers. A novel approach to cardiovascular pathologies related to the aging process. (англ.) // American Journal Of Hypertension. — 2004. — December (vol. 17, no. 12 Pt 2). — P. 23—30. — doi:10.1016/j.amjhyper.2004.08.022. — PMID 15607432.
- ↑ Vasan S., Zhang X., Zhang X., Kapurniotu A., Bernhagen J., Teichberg S., Basgen J., Wagle D., Shih D., Terlecky I., Bucala R., Cerami A., Egan J., Ulrich P. An agent cleaving glucose-derived protein crosslinks in vitro and in vivo. (англ.) // Nature. — 1996. — 18 July (vol. 382, no. 6588). — P. 275—278. — doi:10.1038/382275a0. — PMID 8717046.
- ↑ Monnier V. M., Mustata G. T., Biemel K. L., Reihl O., Lederer M. O., Zhenyu D., Sell D. R. Cross-linking of the extracellular matrix by the maillard reaction in aging and diabetes: an update on "a puzzle nearing resolution". (англ.) // Annals Of The New York Academy Of Sciences. — 2005. — June (vol. 1043). — P. 533—544. — doi:10.1196/annals.1333.061. — PMID 16037276.
- ↑ Furber J. D. Extracellular glycation crosslinks: prospects for removal. (англ.) // Rejuvenation Research. — 2006. — Vol. 9, no. 2. — P. 274—278. — doi:10.1089/rej.2006.9.274. — PMID 16706655.