Лептин

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Лептин
Идентификаторы
Псевдонимыleptin (murine obesity homolog)leptin (obesity homologmouse)obesity factorLEPobese proteinobesemousehomolog of
Внешние IDHomoloGene: 193 GeneCards: [1]
Паттерн экспрессии РНК
Bgee
ЧеловекМышь (ортолог)
BioGPS
Дополнительные справочные данные
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

н/д

н/д

Ensembl

н/д

н/д

UniProt

н/д

н/д

RefSeq (мРНК)

н/д

н/д

RefSeq (белок)

н/д

н/д

Локус (UCSC)н/дн/д
Поиск по PubMedн/дн/д
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)

Лепти́н (от др.-греч. λεπτός — тонкий) — пептидный гормон, регулирующий энергетический обмен, который преимущественно вырабатывается жировыми клетками и энтероцитами в тонкой кишке. Гормон подавляет чувство голода, что, в свою очередь, уменьшает накопление жира в адипоцитах[1]. Кодируется геном LEP, который расположен у человека в хромосоме 7[2]. Лептин человека представляет собой белок массой 16 кДа, состоящий из 167 аминокислот.

Гормон действует на клеточные рецепторы в дугообразном и вентромедиальном ядрах, а также на другие части гипоталамуса и дофаминергические нейроны вентральной области покрышки, следовательно, опосредуя питание[3][4]. Хотя регуляция запасов жирового обмена считается основной функцией лептина, он также играет роль в других физиологических процессах, о чем свидетельствуют наличие множества мест его синтеза, помимо жировых клеток, и наличие рецепторов лептина у клеток многих типов, помимо клеток гипоталамуса. Многие из этих дополнительных функций ещё предстоит полностью определить[5][6][7][8][9]. При ожирении происходит снижение чувствительности к лептину (аналогично резистентности к инсулину при диабете 2 типа), что приводит к неспособности определять чувство сытости, несмотря на большие запасы энергии и высокий уровень лептина.

Эффекты

Преимущественно лептин, «гормон расхода энергии», вырабатывается жировыми клетками и, таким образом, считается специфичным для адипоцитов. В контексте его эффектов слова краткого описания «прямой», «центральный» и «первичный» не используются взаимозаменяемо. Определения «центральный» и «периферический» относится к гипоталамической части мозга и негипоталамическим местом действия гормона; «прямое» или «непрямое» определяется тем, есть ли посредник в механизме действия лептина; а «первичный» и «вторичный» — это произвольное описание конкретной функции гормона[10].

Место действия

Лептин действует непосредственно на лептиновые рецепторы на клеточной мембране различных типов клеток в организме человека в частности и у позвоночных в целом. Рецептор лептина обнаружен во многих типах клеток. Это однотрансмембранный домен цитокинового рецептора I типа[11], особый класс цитокиновых рецепторов. Кроме того, лептин взаимодействует с другими гормонами и регуляторами энергии, косвенно опосредуя эффекты: инсулина, глюкагона, инсулиноподобного фактора роста, гормона роста, глюкокортикоидов, цитокинов и метаболитов[12].

Механизм действия

Центральный механизм действия специфического для жировых клеток гормона лептина осуществляется через гипоталамус, часть головного мозга, входящая в состав центральной нервной системы. Негипоталамические мишени лептина называются периферическими мишенями. Существует различная относительная важность центральных и периферических взаимодействий лептина при различных физиологических состояниях и различиях между видами[12].

Функция

Первичная функция гормона лептина заключается в регуляции массы жировой ткани через опосредованное центральным гипоталамусом влияние на чувство голода, использование энергии, физическую активность и энергетический баланс. Вне головного мозга вторичными функциями лептина являются: модуляция расхода энергии, модуляция между метаболизмом плода и матери, а также пермиссивным фактором в период полового созревания, активатором иммунных клеток, активатором бета-клеток поджелудочной железы и факторов роста.[]

Центральная нервная система

У позвоночных нервная система состоит из двух основных частей: центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС). Основной действие лептина осуществляется в гипоталамусе, части центральной нервной системы. Рецепторы лептина экспрессируются не только в гипоталамусе, но и в других областях мозга, особенно в гиппокампе. Таким образом, некоторые лептиновые рецепторы в головном мозге классифицируются как центральные (гипоталамические) и периферические (негипоталамические).[]

Лептин воздействует на центральную нервную систему следующим образом:

  • В 2006 году было показано, что дефицит лептина приводит к изменению активности нейронов и структуре белков в головном мозге мозга у мышей с ожирением; все изменения могут быть устранены инъекцией лептина[13].
  • в 2019 году в экспериментах на животных было показано, что инъекции лептина улучшают показатели обучения и памяти[14] .
  • в 1997 году показано, что низкий уровень циркулирующего лептина в плазме крови людей связан с когнитивными изменениями, связанными с анорексией[15], депрессией и болезнью Альцгеймера[16].
  • опубликованные в 2010 году исследования на трансгенных мышах, моделирующих болезнь Альцгеймера, показали, что хроническое введение лептина может снизить выраженность патологии головного мозга и улучшить когнитивные функции[17] за счет снижения b-амилоида и гиперфосфорилированного тау-белка[18][19]— двух признаков патологии Альцгеймера.

Как правило, считается[], что лептин проникает в мозг в сосудистом сплетении, где интенсивная экспрессия формы молекулы рецептора лептина может действовать как транспортный механизм.[]

Повышенный уровень мелатонина вызывает снижение уровня лептина[20]. Мелатонин также повышает уровень лептина в присутствии инсулина, вызывая, таким образом, снижение аппетита во время сна[21]. Частичное недосыпание также связано со снижением уровня лептина[22].

По данным 2010 года, мыши с диабетом 1 типа, получавшие лептин или лептин плюс инсулин, по сравнению с одним инсулином, имели лучшие метаболические профили: уровень сахара в крови не колебался так сильно; уровень холестерина снизился; образуется меньше жира[23].

Гипоталамус

В латеральном гипоталамусе лептин подавляет чувство голода, противодействуя действию нейропептида Y (стимулятора голода, секретируемого клетками кишечника и гипоталамуса) и противодействуя действию анандамида, ещё одного сильнодействующего стимулятора голода, который связывается с теми же рецепторами, что и ТГК[24].

В медиальном гипоталамусе лептин стимулирует чувство насыщения, стимулируя синтез α-MSH, подавляющего чувство голода[25].
Подавление аппетита носит долгосрочный характер, в отличие от быстрого подавления голода холецистокинином (ХЦК) и более медленного подавления голода между приёмами пищи, опосредованного PYY3-36. Отсутствие лептина (или его рецептора) приводит к неконтролируемому голоду и, как следствие, к ожирению. Голодание или соблюдение очень низкокалорийной диеты снижает уровень лептина[26][27][28][29]. Уровни лептина изменяются сильнее при снижении потребления пищи, чем при увеличении[30]. Динамика лептина из-за резкого изменения энергетического баланса может быть связана с аппетитом и, в конечном итоге, с потреблением пищи, а не с запасами жира.[]

Лептин контролирует потребление пищи и расход энергии, воздействуя на рецепторы в медиобазальном гипоталамусе[31].

Лептин связывается с нейронами нейропептида Y (NPY) в аркуатном ядре таким образом, что снижает активность этих нейронов. Лептин сигнализирует гипоталамусу, стимулируя возникновение чувства сытости. Такие сигналы лептина могут помочь людям сопротивляться искушению употреблять продукты с высоким содержанием калорий[32].

Активация рецептора лептина ингибирует нейропептид Y и пептид AgRP, и активирует α-меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH). Нейроны NPY являются ключевым элементом регуляции чувства голода; небольшие дозы NPY, введённые в мозг экспериментальных животных, стимулируют потребление пищи, а избирательное разрушение нейронов NPY у мышей вызывает у них анорексию. И наоборот, α-MSH является важным медиатором чувства сытости, а различия в гене рецептора α-MSH связаны с ожирением у людей.[]

Лептин взаимодействует с шестью типами рецепторов (Ob-Ra-Ob-Rf или LepRa-LepRf), которые, в свою очередь, кодируются одним геном LEPR[33]. Ob-Rb является единственной изоформой рецептора, которая может передавать внутриклеточный сигнал через пути передачи сигнала JAK-STAT и MAPK[34] и присутствует в ядрах гипоталамуса[35].

Как только лептин связывается с рецептором Ob-Rb, он активирует stat3, который фосфорилируется и перемещается в ядро, вызывая изменения в экспрессии генов, одним из основных эффектов является подавление экспрессии эндоканнабиноидов, ответственных за усиление чувства голода[36]. Было показано, что в ответ на лептин, рецепторные нейроны реконструируют себя, изменяя количество и типы синапсов, которые на них воздействуют.[]

Сердечно-сосудистая система

Роль лептина/лептиновых рецепторов в модуляции активности Т-клеток и врождённой иммунной системы была показана в экспериментах на мышах. Он модулирует иммунный ответ на атеросклероз, предрасполагающим фактором которого является ожирение, и является смягчающим фактором[37][38].

Экзогенный лептин может способствовать ангиогенезу за счёт увеличения уровня сосудистого эндотелиального фактора роста.[]

Гиперлептинемия, вызванная инфузией или переносом аденовирусного гена, снижает артериальное давление у крыс[39][40].

Было показано, что микроинъекции лептина в ядро одиночного пути (NTS) вызывают симпато-стимулирующие реакции и потенцируют сердечно-сосудистые реакции на активацию хеморефлекса[41].

Легкие плода

В легких плода лептин индуцируется в альвеолярных интерстициальных фибробластах («липофибробластах») под действием гормона PTHrP, секретируемого формирующимся альвеолярным эпителием (энтодермой) при умеренном растяжении. Лептин из мезенхимы, в свою очередь, действует обратно на эпителий через рецептор лептина, находящийся в альвеолярных пневмоцитах II типа, и индуцирует экспрессию сурфактанта, что является одной из основных функций этих пневмоцитов II типа[42]. У пациентов с пневмонией, вызванной SARS-CoV-2, обнаружены более высокие уровни лептин и более низкое соотношение адипонектина/лептин[43].

Репродуктивная система

Овуляторный цикл

У мышей и в меньшей степени у людей лептин необходим для мужской и женской фертильности. Овуляторные циклы у женщин связаны с энергетическим балансом (положительным или отрицательным в зависимости от того, теряет или набирает вес женщина) и уровнем энергии (сколько энергии потребляется и расходуется) в гораздо большей степени, чем энергетическим статусом. Когда энергетический баланс резко отрицателен (это означает, что женщина голодает) или поток энергии очень высок (это означает, что женщина тренируется на экстремальных уровнях, но при этом потребляет достаточно калорий), цикл яичников останавливается, и у женщин прекращаются менструации. Энергетический статус влияет на менструацию только в том случае, если у женщины очень низкий процент жира в организме. Уровни лептина за пределами идеального диапазона могут отрицательно сказаться на качестве яйцеклеток и результатах экстракорпорального оплодотворения[44]. Лептин участвует в репродукции путем стимуляции гонадолиберина гипоталамуса[45].

Беременность

Плацента вырабатывает лептин[46]. Уровень лептина повышается во время беременности и падает после родов. Лептин также экспрессируется в оболочках плода и ткани матки. Сокращения матки ингибируются лептином[47]. Лептин играет роль в гиперемезисе беременных (тяжелая утренняя тошнота беременных)[48], в синдроме поликистозных яичников[49], а гипоталамический лептин участвует в росте костей у мышей[50].

Лактация

Иммунореактивный лептин был обнаружен в грудном молоке человека; а лептин из материнского молока был обнаружен в крови грудных детенышей животных[51].

Половая зрелость

Лептин вместе с KISS-пептидом контролируют начало полового созревания[52]. Высокий уровень лептина, который обычно наблюдается у женщин с ожирением, может запускать нейроэндокринный каскад, приводящий к раннему менархе[53]. В конечном итоге это может привести к более низкому росту, поскольку секреция эстрогена начинается во время менархе и вызывает раннее закрытие эпифизов.[]

Опорно-двигательная система

Роль лептина в регуляции костной массы была определена в 2000 году[54][55]. Лептин может оказывать значительное влияние на метаболизм костной ткани посредством прямой передачи сигналов из головного мозга. Гормон уменьшает губчатую часть кости, но увеличивает кортикальную. Эта «корково-губчатая дихотомия» может представлять собой механизм увеличения размера кости и, следовательно, её сопротивления, чтобы справиться с нагрузкой при увеличении массы тела[56].

Метаболизм костей может регулироваться симпатическим отделом вегетативной нервной системы, поскольку симпатические пути иннервируют костную ткань[57]. Ряд сигнальных молекул мозга (нейропептиды и нейромедиаторы) был обнаружен в костях, включая адреналин, норадреналин, серотонин, пептид, связанный с геном кальцитонина, вазоактивный кишечный пептид и нейропептид Y. Лептин связывается со своими рецепторами в гипоталамусе, где действует через симпатическую нервную систему, регулируя костный метаболизм[58]. Лептин может также воздействовать непосредственно на костный метаболизм посредством баланса между потреблением энергии и путем ИФР-I[56][59]. Существует потенциал для лечения заболеваний костеобразования, таких как нарушение заживления переломов, с помощью лептина[60].

Иммунная система

Факторы, которые резко влияют на уровень лептина, также являются факторами, которые влияют на другие маркеры воспаления, например, тестостерон, сон, эмоциональный стресс, ограничение калорий и уровень жира в организме. Хотя хорошо известно, что лептин участвует в регуляции воспалительного ответа[61][62][63], было также высказано предположение, что роль лептина как воспалительного маркера заключается в том, чтобы специфически реагировать на воспалительные цитокины жирового происхождения.[]

По структуре и функции лептин напоминает IL-6 и является членом суперсемейства цитокинов[62][64]. Циркулирующий лептин, по-видимому, влияет на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, что указывает на роль лептина в реакции на стресс[65]. Повышенные концентрации лептина связаны с повышенным количеством лейкоцитов как у мужчин, так и у женщин[66].

Подобно тому, что наблюдается при хроническом воспалении, хронически повышенный уровень лептина связан с ожирением, перееданием и заболеваниями, связанными с воспалением, включая гипертонию, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. В то время как лептин связан с жировой массой тела, размером отдельных жировых клеток и перееданием, на него не влияет уровень физической активности (для сравнения, ИЛ-6 высвобождается в ответ на мышечные сокращения). Таким образом, предполагается, что лептин специфически реагирует на воспаление, вызванное жировой тканью[67]. Лептин является проангиогенным, провоспалительным и митогенным фактором, действие которого усиливается за счет взаимодействия с цитокинами семейства ИЛ-1 при раке[68]. Высокий уровень лептина также был продемонстрирован у пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19[69].

Отдельно взятое повышение уровня лептина (в ответ на потребление калорий) действует как механизм острого провоспалительного ответа для предотвращения чрезмерного клеточного стресса, вызванного перееданием. Когда высокое потребление калорий перегружает способность жировых клеток расти или увеличиваться в соответствии с потреблением калорий, последующая реакция на стресс приводит к воспалению на клеточном уровне и эктопическому накоплению жира, то есть нездоровому накоплению жира во внутренних органах, артериях и/или мышцах. Повышение уровня инсулина в ответ на калорийную нагрузку вызывает дозозависимое повышение уровня лептина, эффект усиливается при высоком уровне кортизола[70]. (Эта взаимосвязь между инсулином и лептином очень похожа на влияние инсулина на увеличение экспрессии гена IL-6 и секреции преадипоцитами в зависимости от времени и дозы[71].) Кроме того, наблюдалось постепенное увеличение концентрации лептина в плазме, при введении аципимокса для предотвращения липолиза, несмотря на одновременную гипокалорийную диету и потерю веса[72]. Такие результаты, по-видимому, демонстрируют, что высокие калорийные нагрузки, превышающие возможности накопления жировых клеток, приводят к стрессовым реакциям, которые вызывают увеличение лептина, который, в свою очередь, действует как временная мера воспаления, вызванного жировой тканью, сигнализируя о прекращении приёма пищи, чтобы предотвратить жировые отложения. Этот ответ может затем защитить от вредного процесса эктопического накопления жира, что, возможно, объясняет связь между хронически повышенным уровнем лептина и эктопическим накоплением жира у людей с ожирением[73].

Лептин увеличивает выработку лейкоцитов за счет воздействия на гемопоэтическую нишу, путь, который более активен у малоподвижных мышей и людей по сравнению с физически активными животными[38].

Мутации

Мутантный лептин человека был впервые описан в 1997 году[74], а впоследствии было описано шесть дополнительных мутаций. Все носители мутантных генов были из восточных стран и у всех были варианты лептина, которые не обнаруживались стандартным иммунореактивным методом, поэтому уровни гормона были низкими или не определялись. Самая последняя описанная восьмая мутация, зарегистрированная в январе 2015 года у ребёнка турецких родителей, уникальна тем, что выявляется с помощью стандартного иммунореактивного метода, при котором уровни лептина повышены; но лептин не взаимодействует с лептиновым рецептором, следовательно, у пациента имеется функциональный дефицит лептина[75]. Все эти восемь мутаций вызывают чрезмерное ожирение в младенчестве с гиперфагией[75].

Нонсенс-мутация

Нонсенс-мутация в гене лептина, приводящая к образованию стоп-кодона и отсутствию выработки лептина, была впервые обнаружена у мышей. В мышином гене аргинин-105 кодируется CGA, и для создания стоп-кодона TGA требуется всего одна замена нуклеотида. Соответствующая аминокислота у людей кодируется последовательностью CGG, и для образования стоп-кодона потребуется замена двух нуклеотидов, что гораздо менее вероятно[9].

Мутация сдвига рамки считывания

Рецессивная мутация со сдвигом рамки считывания, приводящая к снижению уровня лептина, наблюдалась у двух кровнородственных детей с ювенильным ожирением. В 2001 году исследование 13 человек с гетерозиготной мутацией сдвига рамки считывания, известной как дельта-G133, показало, что у них уровень лептина в крови ниже, чем у контрольной группы. У этих людей чаще определялось ожирение: 76 % имели ИМТ более 30 по сравнению с 26 % в контрольной группе[76].

Полиморфизмы

В обзоре Human Genome Equivalent (HuGE) в 2004 году рассматривались исследования связи между генетическими мутациями, влияющими на регуляцию лептина, и ожирением. Был рассмотрен общий полиморфизм в гене лептина (A19G; частота 0,46), три мутации в гене рецептора лептина (Q223R, K109R и K656N) и две мутации в гене PPARG (P12A и C161T). Исследователи не обнаружили связи между любым из полиморфизмов и ожирением[77].

Исследование 2006 г. обнаружило связь между распространенным генотипом LEP-2548 G/A и патологическим ожирением у тайваньских аборигенов[78][79], но в ходе метаанализа 2014 г. этого обнаружено не было[79], однако этот полиморфизм был связан с увеличением массы тела у пациентов, принимающих нейролептики[80][81][82].

Полиморфизм LEP-2548 G/A был связан с повышенным риском рака предстательной железы[83], гестационного диабета[84] и остеопороза[85].

Были обнаружены и другие редкие полиморфизмы, но их связь с ожирением непостоянна[77].

Трансверсия

В январе 2015 г. сообщалось об одном случае гомозиготной трансверсионной мутации гена, кодирующего лептин[75]. Это приводит к функциональной недостаточности лептина с высоким уровнем лептина в кровотоке. Трансверсия (c.298G → T) изменила аспарагиновую кислот у на тирозин в положении 100 (p.D100Y). Мутантный лептин не мог ни связываться с рецептором лептина, ни активировать его in vitro и у мышей с дефицитом лептина in vivo. Мутация была обнаружена у двухлетнего мальчика с крайним ожирением и рецидивирующими ушными и лёгочными инфекциями. Лечение метрелептином привело к «быстрому изменению пищевого поведения, снижению ежедневного потребления чрезмерного количества калорий и существенной потере веса»[77].

Устойчивость к лептину

Отсутствие лептина или лептиновых рецепторов приводит к неконтролируемому голоду, что приводит к ожирению[1]. Концентрации лептина повышены у людей с гипертонией, но высокий уровень эндогенного (и экзогенного) лептина не нормализует их вес при ожирении, что указывает на возможность резистентности к лептину, что было предложено на международном уровне[1]. Исследования также обнаружили корреляцию между уровнями лептина в сыворотке и уровнями экспрессии тестостерона, эстрадиола, фолликулостимулирующего гормона и ароматазы у женщин с гиперандрогенией и синдромом поликистозных яичников. Хотя эксперименты in vitro подтвердили отрицательную корреляцию между тироксином и лептином, подобные результаты in vivo ещё не получены. Существование лептина является основой для проявления физиологических эффектов гормона роста, но сам гормон роста, по-видимому, не оказывает прямого влияния на лептин[1].

Уровень гормона в крови

Лептин циркулирует в крови в свободной форме и в комплексе с белками[86].

Физиологические уровни

Уровни лептина зависят от жировой массы экспоненциально, а не линейно[87][88]. Пиковые концентрации гормона наблюдаются между полуночью и ранним утром, возможно, подавляя аппетит ночью. Суточный ритм уровня лептина в крови может изменяться в зависимости от времени приема пищи[89].

Специфические состояния

Лептин играет решающую роль в адаптивной реакции на голодание[90][91].

Уровень лептина снижается после кратковременного голодания (24-72 часа), даже если изменений жировой массы не наблюдается[92][93][94].

Уровень лептина в сыворотке снижается при недосыпании[95][96].

Уровни лептина парадоксальным образом увеличиваются при ожирении[73].

Уровень лептина повышается при эмоциональном стрессе[97].

Уровень лептина хронически снижается при высоком уровне физической активности[98][99][100].

Уровень лептина снижается при повышении уровня тестостерона и повышается при повышении уровня эстрогена[101].

Уровень лептина повышается под действием инсулина[102].

Высвобождение лептина увеличивается под действием дексаметазона[103].

У пациентов с ожирением и синдромом обструктивного апноэ сна уровень лептина повышен, но снижается после введения постоянного положительного давления в дыхательных путях[104][105]. Однако у людей, не страдающих ожирением, спокойный сон (то есть 8-12 часов непрерывного сна) может повысить уровень лептина до нормального уровня.

При мутациях

Все известные мутации лептина, кроме одной, связаны с низким или неопределяемым уровнем иммунореактивного лептина в крови. Исключением является мутантный лептин, о котором сообщалось в январе 2015 г., который не является функциональным, но обнаруживается стандартными иммунореактивными методами. Он был обнаружен у мальчика 2,5 лет с массивным ожирением, у которого был высокий уровень циркулирующего лептина, который не связывается с лептиновыми рецепторами, поэтому у него был функциональный дефицит лептина.[]

Роль при патологиях

Ожирение

Хотя лептин снижает аппетит в качестве циркулирующего сигнала, у людей с ожирением обычно регистрируют более высокую концентрацию циркулирующего лептина, чем у людей с нормальным весом, из-за более высокого процента жира в организме[9]. У этих людей наблюдается резистентность к лептину, аналогичная резистентности к инсулину при диабете 2 типа, при этом повышенные уровни не в состоянии контролировать чувство голода и модулировать вес. Для объяснения этого был предложен ряд объяснений. Важным фактором устойчивости к лептину являются изменения в передаче сигналов рецептора лептина, особенно в аркуатном ядре, однако дефицит или серьёзные изменения самого рецептора лептина не считаются основной причиной. Триглицериды, пересекающие гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), могут вызывать резистентность к лептину и инсулину в гипоталамусе[14]. Триглицериды также могут нарушать транспорт лептина через ГЭБ[14].

Исследования уровней лептина в спинномозговой жидкости (СМЖ) свидетельствуют о снижении уровня лептина, пересекающего ГЭБ и достигающего целей, связанных с ожирением, таких как гипоталамус, у людей с ожирением[106]. Было замечено, что соотношение лептина в спинномозговой жидкости и крови у людей с ожирением ниже, чем у людей с нормальным весом[107]. Причиной этого может быть высокий уровень триглицеридов, влияющих на транспорт лептина через ГЭБ, или из-за того, что переносчик лептина становится насыщенным[106]. Хотя у людей с ожирением наблюдается дефицит переноса лептина из плазмы в спинномозговую жидкость, у них все же обнаруживается на 30 % больше лептина в СМЖ, чем у худых людей[107]. Эти более высокие уровни не могут предотвратить их ожирение. Поскольку количество и качество лептиновых рецепторов в гипоталамусе, по-видимому, в норме у большинства людей с ожирением (судя по исследованиям лептиновой мРНК)[108], вполне вероятно, что резистентность к лептину у этих людей связана с постлептиновой реакцией, аналогичный дефекту постинсулиновых рецепторов, наблюдаемому при диабете 2 типа[109].

Когда лептин связывается с лептиновым рецептором, он активирует ряд метаболических путей. Резистентность к лептину может быть вызвана дефектами в одной или нескольких частях этого процесса, особенно в пути JAK/STAT. Мыши с мутацией в гене рецептора лептина, которая предотвращает активацию STAT3, страдают ожирением и проявляют гиперфагию. Путь PI3K также может быть вовлечен в резистентность к лептину, что было продемонстрировано на мышах путем искусственного блокирования передачи сигналов PI3K. Путь PI3K также активируется рецептором инсулина и, следовательно, является важной областью, где лептин и инсулин действуют вместе как часть энергетического гомеостаза. Путь инсулин-pI3K может привести к тому, что нейроны POMC станут нечувствительными к лептину из-за гиперполяризации[110].

Известно, что лептин взаимодействует с амилином, гормоном, участвующим в опорожнении желудка и создании чувства сытости. Когда и лептин, и амилин давали страдающим ожирением крысам, резистентным к лептину, наблюдалась устойчивая потеря веса. Из-за его очевидной способности устранять резистентность к лептину амилин был предложен в качестве возможного средства для лечения ожирения[111].

Было высказано предположение, что основная роль лептина заключается в том, чтобы выступать в качестве сигнала голодания, когда его уровень низок, чтобы помочь поддерживать жировые запасы для выживания во время голодания, а не в качестве сигнала насыщения для предотвращения переедания. Уровни лептина сигнализируют, когда у животного достаточно энергии, чтобы тратить ее на занятия помимо добычи пищи[111][112]. Это может означать, что резистентность к лептину у людей с ожирением является нормальной частью физиологии млекопитающих и, возможно, может дать преимущество в выживании[113]. Резистентность к лептину (в сочетании с резистентностью к инсулину и увеличением веса) наблюдается у крыс после того, как они получают неограниченный доступ к вкусным, высококалорийным продуктам[114]. Этот эффект меняется на противоположный, когда животных снова переводят на низкокалорийную диету[115]. Это также может иметь эволюционное преимущество: эффективное хранение энергии при изобилии пищи было бы выгодно в популяциях, где пища часто может быть скудной[116].

Роль при ожирении и остеоартрите

Ожирение и остеоартрит

Остеоартрит и ожирение тесно связаны. Ожирение является одним из наиболее важных предотвратимых факторов развития остеоартрита.[]

Первоначально считалось, что связь между остеоартрозом и ожирением имеет исключительно биомеханическую основу, согласно которой избыточный вес приводит к более быстрому изнашиванию сустава. Однако сегодня мы знаем, что существует также метаболический компонент, который объясняет, почему ожирение является фактором риска остеоартрита не только для суставов, несущих нагрузку (например, колени), но и для суставов, которые не несут нагрузку (например, суставы рук)[117]. Следовательно, было показано, что уменьшение жировых отложений уменьшает остеоартрит в большей степени, чем можно было ожидать от потери веса самой по себе[118]. Этот метаболический компонент связан с высвобождением жировыми тканями системных факторов провоспалительного характера, что часто имеет решающее значение для развития остеоартрита[119][120][121][122][123].

Таким образом, нарушение регуляции продукции адипокинов и медиаторов воспаления, гиперлипидемия и усиление системного окислительного стресса являются состояниями, часто связанными с ожирением, которые могут способствовать дегенерации суставов. Кроме того, многие регулирующие факторы участвуют в развитии, поддержании и функционировании как жировых тканей, так и хрящей и других тканей суставов.[]

Лептин и остеоартрит

Уровни циркулирующего лептина положительно коррелируют с индексом массы тела (ИМТ), в частности, с жировой массой, и у людей с ожирением уровень лептина в крови выше, чем у людей без ожирения[9].У людей с ожирением повышенный уровень циркулирующего лептина вызывает нежелательные реакции, то есть снижения потребления пищи или потери массы тела не происходит, поскольку существует резистентность к лептину. В дополнение к функции регулирования энергетического гомеостаза лептин выполняет роль в других физиологических функциях, таких как нейроэндокринная связь, репродукция, ангиогенез и формирование костей. Совсем недавно лептин был признан цитокиновым фактором с плейотропным действием, который активен при иммунном ответе и воспалении. Например, лептин может быть обнаружен в синовиальной жидкости в соответствии с индексом массы тела, а рецепторы лептина экспрессируются в хрящах, где лептин опосредует и модулирует многие воспалительные реакции, которые могут повредить хрящи и другие ткани суставов. Таким образом, лептин стал кандидатом на связывание ожирения и остеоартрита и служит очевидной целью диетического лечения остеоартрита.[]

Как и в плазме, уровень лептина в синовиальной жидкости положительно коррелирует с ИМТ[120][121][122][123]. Лептин синовиальной жидкости синтезируется, по крайней мере, частично в суставе и может частично образовываться в кровяном русле. Было показано, что лептин вырабатывается хондроцитами, а также другими тканями суставов, включая синовиальную ткань, остеофиты, мениск и кость. Поднадколенниковая жировая ткань, расположенная экстрасиновиально внутри коленного сустава, также прилегает к синовиальной оболочке и хрящу и в последнее время получила высокую оценку как важный источник лептина, а также других адипокинов и медиаторов, которые влияют на патогенез остеоартрита[124][125][126][127].

Риск развития остеоартрита можно снизить с помощью потери веса. Это снижение риска частично связано с уменьшением нагрузки на сустав, а также с уменьшением жировой массы, центральной жировой ткани и вялотекущего воспаления, связанного с ожирением и системными факторами[128].

Растущее количество данных указывает на то, что лептин является фактором деградации хряща в патогенезе остеоартрита и потенциальным биомаркером прогрессирования заболевания, что позволяет предположить, что лептин, а также механизмы регуляции и передачи сигналов могут быть новой и многообещающей мишенью для лечение остеоартрита, особенно у пациентов с ожирением[129].

Лица с ожирением предрасположены к развитию остеоартрита не только из-за избыточной механической нагрузки, но и из-за избыточной экспрессии растворимых факторов, то есть лептина и провоспалительных цитокинов, которые способствуют воспалению суставов и разрушению хрящей. Таким образом, люди с ожирением находятся в измененном состоянии из-за метаболической недостаточности, что требует специфической диетотерапии, способной нормализовать выработку лептина и уменьшить систематическое низкоуровневое воспаление, чтобы уменьшить вредное влияние этих систематических медиаторов на опорно-двигетельный аппарат[129].

Терапевтическое использование

Лептин

Лептин был одобрен в США в 2014 году для использования при врождённом дефиците лептина и генерализованной липодистрофии[130].

Метрелептин

Основная статья: Метрелептин

Лекарственный препарат метрелептин, аналог человеческого лептина (торговые названия — англ. Myalept, Myalepta) был впервые одобрен в Японии в 2013 году, в США — в феврале 2014 года и в Европе в 2018 году. В США он показан для лечения осложнений дефицита лептина, а также при диабете и гипертриглицеридемии, связанных с врождённой или приобретённой генерализованной липодистрофией. В Европе на основе EMA метрелептин назначают в дополнение к диете для лечения липодистрофии, когда у пациентов наблюдается потеря жировой ткани под кожей и накопление жира в других частях тела, например, в печени и мышцах. Препарат применяют у взрослых и детей старше 2 лет при генерализованной липодистрофии (синдром Берардинелли-Сейпа и синдром Лоуренса); а также у взрослых и детей старше 12 лет с частичной липодистрофией (включая синдром Барракера-Саймонса), когда стандартное лечение не помогло.[]

Национальная служба здравоохранения Англии планировала разрешить назначать лечение метрелептином всем с врождённым дефицитом лептина, независимо от возраста, начиная с 1 апреля 2019 года.[]

История

Лептин (англ. ob protein) выделен и кодирующий его ген секвенирован в 1994 году Y. Zhang с коллегами[131]. Инъекция лептина ob/ob лабораторным животным способствовала уменьшению массы тела, повышению двигательной активности и усилению термогенеза[132].

Идентификация кодирующего гена

В 1949 году линия мышей, не страдающих ожирением, которую изучали в лаборатории Джексона, произвела штамм потомства с ожирением, что позволяет предположить, что в гормоне, регулирующем чувство голода и расход энергии, произошла мутация. Мыши, гомозиготные по так называемой мутации ob (ob/ob), ели ненасытно и сильно страдали ожирением[133]. В 1960-х годах вторая мутация, вызывающая ожирение и аналогичный фенотип, была идентифицирована Дугласом Коулманом из лаборатории Джексона и названа диабетом (db), поскольку и ob/ob, и db/db страдали ожирением[134][135][136]. В 1990 году Рудольф Лейбель и Джеффри М. Фридман сообщили о картировании гена db[137][138][139].

В соответствии с гипотезой Коулмана и Лейбеля, несколько последующих исследований в лабораториях Лейбеля и Фридмана и других групп подтвердили, что ген ob кодирует новый гормон, который циркулирует в крови и может подавлять потребление пищи и массу тела у мышей ob и дикого типа, но не у мышей дикого типа db мыши[5][6][7].

В 1994 г. лаборатория Фридмана сообщила об идентификации гена[136]. В 1995 году лаборатория Хосе Ф. Каро представила доказательства того, что мутации в мышином гене ob не встречаются у людей. Кроме того, поскольку экспрессия гена ob увеличивалась, а не уменьшалась при ожирении человека, это предполагало возможность устойчивости к лептину[9]. По предложению Роджера Гиллемена Фридман назвал этот новый гормон «лептином» от греческого lepto, означающего «худой». Лептин был первым из обнаруженных гормонов жировых клеток (адипокинов).[]

Последующие исследования в 1995 году подтвердили, что ген db кодирует рецептор лептина и что он экспрессируется в гипоталамусе, области мозга, которая, как известно, регулирует чувство голода и массу тела[140][141][142].

В культуре

Открытие лептина описано в книгах «Жир: борьба с эпидемией ожирения» Роберта Пула[143], «Голодный ген» Эллен Руппель Шелл и «Переосмысление худобы: новая наука о потере веса и мифы и реальность диеты» Джины Колаты[144], «Жир: борьба с эпидемией ожирения» и «Переосмысление худобы: новая наука о похудении и мифы и реальность диеты» содержат обзор работы лаборатории Фридмана, которая привела к клонированию гена ob, а книга «Голодный ген» обращает внимание на вклад Рудольфа Лейбеля.[]

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 Hany Akeel Al-hussaniy, Ali Hikmate Alburghaif, Meena Akeel Naji. Leptin hormone and its effectiveness in reproduction, metabolism, immunity, diabetes, hopes and ambitions // Journal of Medicine and Life. — 2021-01. — Т. 14, вып. 5. — С. 600–605. — ISSN 1844-3117 1844-122X, 1844-3117. — doi:10.25122/jml-2021-0153.
  2. ↑ E D Green, M Maffei, V V Braden, R Proenca, U DeSilva. The human obese (OB) gene: RNA expression pattern and mapping on the physical, cytogenetic, and genetic maps of chromosome 7. (англ.) // Genome Research. — 1995-08. — Vol. 5, iss. 1. — P. 5–12. — ISSN 1088-9051. — doi:10.1101/gr.5.1.5.
  3. ↑ Aoife M Brennan, Christos S Mantzoros. Drug Insight: the role of leptin in human physiology and pathophysiology—emerging clinical applications (англ.) // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism. — 2006-06. — Vol. 2, iss. 6. — P. 318–327. — ISSN 1745-8374 1745-8366, 1745-8374. — doi:10.1038/ncpendmet0196. Архивировано 31 октября 2022 года.
  4. ↑ Sebastien Bouret, Barry E. Levin, Susan E. Ozanne. Gene-Environment Interactions Controlling Energy and Glucose Homeostasis and the Developmental Origins of Obesity (англ.) // Physiological Reviews. — 2015-01. — Vol. 95, iss. 1. — P. 47–82. — ISSN 1522-1210 0031-9333, 1522-1210. — doi:10.1152/physrev.00007.2014.
  5. ↑ 1 2 Jeffrey L. Halaas, Ketan S. Gajiwala, Margherita Maffei, Steven L. Cohen, Brian T. Chait. Weight-Reducing Effects of the Plasma Protein Encoded by the obese Gene // Science. — 1995-07-28. — Т. 269, вып. 5223. — С. 543–546. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — doi:10.1126/science.7624777.
  6. ↑ 1 2 L. Arthur Campfield, Françoise J. Smith, Yves Guisez, Rene Devos, Paul Burn. Recombinant Mouse OB Protein: Evidence for a Peripheral Signal Linking Adiposity and Central Neural Networks // Science. — 1995-07-28. — Т. 269, вып. 5223. — С. 546–549. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — doi:10.1126/science.7624778.
  7. ↑ 1 2 Mary Ann Pelleymounter, Mary Jane Cullen, Mary Beth Baker, Randy Hecht, Dwight Winters. Effects of the obese Gene Product on Body Weight Regulation in ob/ob Mice // Science. — 1995-07-28. — Т. 269, вып. 5223. — С. 540–543. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — doi:10.1126/science.7624776.
  8. ↑ M. Maffei, J. Halaas, E. Ravussin, R.E. Pratley, G.H. Lee. Leptin levels in human and rodent: Measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects (англ.) // Nature Medicine. — 1995-11. — Vol. 1, iss. 11. — P. 1155–1161. — ISSN 1546-170X 1078-8956, 1546-170X. — doi:10.1038/nm1195-1155. Архивировано 31 октября 2022 года.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 R V Considine, E L Considine, C J Williams, M R Nyce, S A Magosin. Evidence against either a premature stop codon or the absence of obese gene mRNA in human obesity. (англ.) // Journal of Clinical Investigation. — 1995-06-01. — Vol. 95, iss. 6. — P. 2986–2988. — ISSN 0021-9738. — doi:10.1172/JCI118007. Архивировано 31 октября 2022 года.
  10. ↑ Christos S. Mantzoros. The Role of Leptin in Human Obesity and Disease: A Review of Current Evidence (англ.) // Annals of Internal Medicine. — 1999-04-20. — Vol. 130, iss. 8. — P. 671. — ISSN 0003-4819. — doi:10.7326/0003-4819-130-8-199904200-00014.
  11. ↑ Donatella Cirillo, Anna Maria Rachiglio, Raffaele la Montagna, Antonio Giordano, Nicola Normanno. Leptin signaling in breast cancer: An overview (англ.) // Journal of Cellular Biochemistry. — 2008-11-01. — Vol. 105, iss. 4. — P. 956–964. — doi:10.1002/jcb.21911. Архивировано 31 октября 2022 года.
  12. ↑ 1 2 S Margetic, C Gazzola, Gg Pegg, Ra Hill. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions (англ.) // International Journal of Obesity. — 2002-11. — Vol. 26, iss. 11. — P. 1407–1433. — ISSN 1476-5497 0307-0565, 1476-5497. — doi:10.1038/sj.ijo.0802142. Архивировано 31 октября 2022 года.
  13. ↑ Susan A. Farr, William A. Banks, John E. Morley. Effects of leptin on memory processing (англ.) // Peptides. — 2006-06. — Vol. 27, iss. 6. — P. 1420–1425. — doi:10.1016/j.peptides.2005.10.006. Архивировано 2 августа 2022 года.
  14. ↑ 1 2 3 Leticia Forny-Germano, Fernanda G. De Felice, Marcelo Nunes do Nascimento Vieira. The Role of Leptin and Adiponectin in Obesity-Associated Cognitive Decline and Alzheimer’s Disease // Frontiers in Neuroscience. — 2019-01-14. — Т. 12. — ISSN 1662-453X. — doi:10.3389/fnins.2018.01027.
  15. ↑ Felipe F. Casanueva, Carlos Dieguez, Vera Popovic, Roberto Peino, Robert V. Considine. Serum Immunoreactive Leptin Concentrations in Patients with Anorexia Nervosa before and after Partial Weight Recovery (англ.) // Biochemical and Molecular Medicine. — 1997-04. — Vol. 60, iss. 2. — P. 116–120. — doi:10.1006/bmme.1996.2564. Архивировано 25 июня 2022 года.
  16. ↑ Wolfgang Lieb. Association of Plasma Leptin Levels With Incident Alzheimer Disease and MRI Measures of Brain Aging (англ.) // JAMA. — 2009-12-16. — Vol. 302, iss. 23. — P. 2565. — ISSN 0098-7484. — doi:10.1001/jama.2009.1836.
  17. ↑ Steven J. Greco, Kathryn J. Bryan, Sraboni Sarkar, Xiongwei Zhu, Mark A. Smith. Leptin Reduces Pathology and Improves Memory in a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease // Journal of Alzheimer's Disease. — 2010-03-11. — Т. 19, вып. 4. — С. 1155–1167. — doi:10.3233/JAD-2010-1308.
  18. ↑ Gayle H. Doherty, Dayne Beccano-Kelly, Shi Du Yan, Frank J. Gunn-Moore, Jenni Harvey. Leptin prevents hippocampal synaptic disruption and neuronal cell death induced by amyloid β (англ.) // Neurobiology of Aging. — 2013-01. — Vol. 34, iss. 1. — P. 226–237. — doi:10.1016/j.neurobiolaging.2012.08.003. Архивировано 21 ноября 2022 года.
  19. ↑ Steven J. Greco, Sraboni Sarkar, Jane M. Johnston, Nikolaos Tezapsidis. Leptin regulates tau phosphorylation and amyloid through AMPK in neuronal cells (англ.) // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2009-02. — Vol. 380, iss. 1. — P. 98–104. — doi:10.1016/j.bbrc.2009.01.041. Архивировано 2 августа 2022 года.
  20. ↑ I. Kus, N. Colakoglu, M. Ogeturk, M. A. Kus, O. A. Ozen. Effects of Testosterone on Leptin Production in Anterior Pituitary Cells of Rats: An Immunohistochemical Study // Archives of Andrology. — 2007-01. — Т. 53, вып. 2. — С. 79–82. — ISSN 0148-5016. — doi:10.1080/01485010601164024.
  21. ↑ Alonso-Vale, M. I. C. Melatonin enhances leptin expression by rat adipocytes in the presence of insulin : [англ.] / M. I. C. Alonso-Vale, S. Andreotti, S. B. Peres … [et al.] // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. — 2005. — Vol. 288, no. 4. — P. E805–E812. — ISSN 0193-1849. — doi:10.1152/ajpendo.00478.2004.
  22. ↑ Leproult, R. Endocrine–Metabolic Disorders and Sleep Medicine / R. Leproult, G. Copinschi // Sleep Medicine. — New York, NY : Springer New York, 2015. — С. 443–450. — ISBN 978-1-4939-2088-4. — ISBN 978-1-4939-2089-1.
  23. ↑ May-yun Wang, Lijun Chen, Gregory O. Clark, Young Lee, Robert D. Stevens. Leptin therapy in insulin-deficient type I diabetes // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2010-03. — Т. 107, вып. 11. — С. 4813–4819. — ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490. — doi:10.1073/pnas.0909422107.
  24. ↑ Carol F Elias, Carl Aschkenasi, Charlotte Lee, Joseph Kelly, Rexford S Ahima. Leptin Differentially Regulates NPY and POMC Neurons Projecting to the Lateral Hypothalamic Area (англ.) // Neuron. — 1999-08. — Vol. 23, iss. 4. — P. 775–786. — doi:10.1016/S0896-6273(01)80035-0. Архивировано 20 октября 2022 года.
  25. ↑ Csaba Fekete, Gábor Légrádi, Emese Mihály, Qin-Heng Huang, Jeffrey B. Tatro. α-Melanocyte-Stimulating Hormone Is Contained in Nerve Terminals Innervating Thyrotropin-Releasing Hormone-Synthesizing Neurons in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus and Prevents Fasting-Induced Suppression of Prothyrotropin-Releasing Hormone Gene Expression (англ.) // The Journal of Neuroscience. — 2000-02-15. — Vol. 20, iss. 4. — P. 1550–1558. — ISSN 1529-2401 0270-6474, 1529-2401. — doi:10.1523/JNEUROSCI.20-04-01550.2000.
  26. ↑ Gloria R. Dubuc, Stephen D. Phinney, Judith S. Stern, Peter J. Havel. Changes of serum leptin and endocrine and metabolic parameters after 7 days of energy restriction in men and women (англ.) // Metabolism. — 1998-04. — Vol. 47, iss. 4. — P. 429–434. — doi:10.1016/S0026-0495(98)90055-5. Архивировано 15 августа 2022 года.
  27. ↑ R E Pratley, M Nicolson, C Bogardus, E Ravussin. Plasma leptin responses to fasting in Pima Indians. (англ.) // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. — 1997-09. — Vol. 273, iss. 3. — P. E644. — ISSN 1522-1555 0193-1849, 1522-1555. — doi:10.1152/ajpendo.1997.273.3.E644.
  28. ↑ David S. Weigle, P. Barton Duell, William E. Connor, Robert A. Steiner, Michael R. Soules. Effect of Fasting, Refeeding, and Dietary Fat Restriction on Plasma Leptin Levels 1 (англ.) // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 1997-02. — Vol. 82, iss. 2. — P. 561–565. — ISSN 1945-7197 0021-972X, 1945-7197. — doi:10.1210/jcem.82.2.3757. Архивировано 31 октября 2022 года.
  29. ↑ Thomas A. Wadden, Robert V. Considine, Gary D. Foster, Drew A. Anderson, David B. Sarwer. Short- and Long-Term Changes in Serum Leptin in Dieting Obese Women: Effects of Caloric Restriction and Weight Loss 1 (англ.) // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 1998-01. — Vol. 83, iss. 1. — P. 214–218. — ISSN 1945-7197 0021-972X, 1945-7197. — doi:10.1210/jcem.83.1.4494. Архивировано 31 октября 2022 года.
  30. ↑ Catherine Chin-Chance, Kenneth S. Polonsky, Dale A. Schoeller. Twenty-Four-Hour Leptin Levels Respond to Cumulative Short-Term Energy Imbalance and Predict Subsequent Intake1 (англ.) // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2000-08-01. — Vol. 85, iss. 8. — P. 2685–2691. — ISSN 1945-7197 0021-972X, 1945-7197. — doi:10.1210/jcem.85.8.6755. Архивировано 31 октября 2022 года.
  31. ↑ Kevin W Williams, Michael M Scott, Joel K Elmquist. From observation to experimentation: leptin action in the mediobasal hypothalamus (англ.) // The American Journal of Clinical Nutrition. — 2009-03-01. — Vol. 89, iss. 3. — P. 985S–990S. — ISSN 1938-3207 0002-9165, 1938-3207. — doi:10.3945/ajcn.2008.26788D. Архивировано 31 октября 2022 года.
  32. ↑ Kate Baicy, Edythe D. London, John Monterosso, Ma-Li Wong, Tuncay Delibasi. Leptin replacement alters brain response to food cues in genetically leptin-deficient adults // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2007-11-13. — Т. 104, вып. 46. — С. 18276–18279. — ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490. — doi:10.1073/pnas.0706481104.
  33. ↑ May-Yun Wang, Ting Zhou Yan, Christopher B. Newgard, Roger H. Unger. A novel leptin receptor isoform in rat (англ.) // FEBS Letters. — 1996-08-26. — Vol. 392, iss. 2. — P. 87–90. — doi:10.1016/0014-5793(96)00790-9.
  34. ↑ Witold Malendowicz, Marcin Rucinski, Carlo Macchi, Raffaella Spinazzi, Agnieszka Ziolkowska. Leptin and leptin receptors in the prostate and seminal vesicles of the adult rat // International Journal of Molecular Medicine. — 2006-10-01. — ISSN 1791-244X 1107-3756, 1791-244X. — doi:10.3892/ijmm.18.4.615. Архивировано 31 октября 2022 года.
  35. ↑ Is It Possible To Reattach The Retrieved Tooth Fragment From Lower Lip? // Indian Journal of Dental Advancements. — 2015-03-11. — Т. 07, вып. 01. — ISSN 2229-5127 2229-5038, 2229-5127. — doi:10.5866/2015.7.10070.
  36. ↑ V. Di Marzo. The endocannabinoid system in obesity and type 2 diabetes (англ.) // Diabetologia. — 2008-08. — Vol. 51, iss. 8. — P. 1356–1367. — ISSN 1432-0428 0012-186X, 1432-0428. — doi:10.1007/s00125-008-1048-2.
  37. ↑ Soraya Taleb, Olivier Herbin, Hafid Ait-Oufella, Wim Verreth, Pierre Gourdy. Defective Leptin/Leptin Receptor Signaling Improves Regulatory T Cell Immune Response and Protects Mice From Atherosclerosis (англ.) // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2007-12. — Vol. 27, iss. 12. — P. 2691–2698. — ISSN 1524-4636 1079-5642, 1524-4636. — doi:10.1161/ATVBAHA.107.149567. Архивировано 31 октября 2022 года.
  38. ↑ 1 2 Vanessa Frodermann, David Rohde, Gabriel Courties, Nicolas Severe, Maximilian J. Schloss. Exercise reduces inflammatory cell production and cardiovascular inflammation via instruction of hematopoietic progenitor cells (англ.) // Nature Medicine. — 2019-11. — Vol. 25, iss. 11. — P. 1761–1771. — ISSN 1546-170X 1078-8956, 1546-170X. — doi:10.1038/s41591-019-0633-x. Архивировано 31 октября 2022 года.
  39. ↑ W. Zhang, S. Telemaque, R. A. Augustyniak, P. Anderson, G. D. Thomas. Adenovirus-Mediated Leptin Expression Normalises Hypertension Associated with Diet-Induced Obesity (англ.) // Journal of Neuroendocrinology. — 2010-03. — Vol. 22, iss. 3. — P. 175–180. — doi:10.1111/j.1365-2826.2010.01953.x. Архивировано 31 октября 2022 года.
  40. ↑ W. David Knight, R. Seth, J. Boron, J. Michael Overton. Short-term physiological hyperleptinemia decreases arterial blood pressure (англ.) // Regulatory Peptides. — 2009-04. — Vol. 154, iss. 1—3. — P. 60–68. — doi:10.1016/j.regpep.2009.02.001. Архивировано 30 июня 2018 года.
  41. ↑ J. Ciriello, J.M. Moreau. Systemic administration of leptin potentiates the response of neurons in the nucleus of the solitary tract to chemoreceptor activation in the rat (англ.) // Neuroscience. — 2013-01. — Vol. 229. — P. 88–99. — doi:10.1016/j.neuroscience.2012.10.065. Архивировано 30 ноября 2022 года.
  42. ↑ John S Torday, Virender K Rehan. Up-Regulation of Fetal Rat Lung Parathyroid Hormone-Related Protein Gene Regulatory Network Down-Regulates the Sonic Hedgehog/Wnt/βcatenin Gene Regulatory Network // Pediatric Research. — 2006-10. — Т. 60, вып. 4. — С. 382–388. — ISSN 1530-0447 0031-3998, 1530-0447. — doi:10.1203/01.pdr.0000238326.42590.03.
  43. ↑ Federica Tonon, Stefano Di Bella, Fabiola Giudici, Verena Zerbato, Ludovica Segat, Raffaella Koncan, Andrea Misin, Barbara Toffoli, Pierlanfranco D’Agaro, Roberto Luzzati, Bruno Fabris, Stella Bernardi. Discriminatory Value of Adiponectin to Leptin Ratio for COVID-19 Pneumonia (англ.) // International Journal of Endocrinology / Javier Salvador. — 2022-04-26. — Vol. 2022. — P. 1–9. — ISSN 1687-8345. — doi:10.1155/2022/9908450. Архивировано 16 октября 2023 года.
  44. ↑ G. Anifandis, E. Koutselini, K. Louridas, V. Liakopoulos, K. Leivaditis. Estradiol and leptin as conditional prognostic IVF markers (англ.) // Reproduction. — 2005-04-01. — Т. 129, вып. 4. — С. 531–534. — ISSN 1470-1626 1741-7899, 1470-1626. — doi:10.1530/rep.1.00567. Архивировано 31 октября 2022 года.
  45. ↑ Alexander N. Comninos, Channa N. Jayasena, Waljit S. Dhillo. The relationship between gut and adipose hormones, and reproduction // Human Reproduction Update. — 2014-03. — Т. 20, вып. 2. — С. 153–174. — ISSN 1460-2369. — doi:10.1093/humupd/dmt033. Архивировано 31 октября 2022 года.
  46. ↑ J. Zhao, K. L. Townsend, L. C. Schulz, T. H. Kunz, C. Li. Leptin receptor expression increases in placenta, but not hypothalamus, during gestation in Mus musculus and Myotis lucifugus (англ.) // Placenta. — 2004-09-01. — Vol. 25, iss. 8. — P. 712–722. — ISSN 0143-4004. — doi:10.1016/j.placenta.2004.01.017.
  47. ↑ Audrey T. Moynihan, Mark P. Hehir, Siobhan V. Glavey, Terry J. Smith, John J. Morrison. Inhibitory effect of leptin on human uterine contractility in vitro (англ.) // American Journal of Obstetrics & Gynecology. — 2006-08-01. — Т. 195, вып. 2. — С. 504–509. — ISSN 1097-6868 0002-9378, 1097-6868. — doi:10.1016/j.ajog.2006.01.106.
  48. ↑ Nurettin Aka, Sacide Atalay, Sema Sayharman, Düzgün Kiliç, Gültekin Köse. Leptin and leptin receptor levels in pregnant women with hyperemesis gravidarum // The Australian & New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology. — 2006-08. — Т. 46, вып. 4. — С. 274–277. — ISSN 0004-8666. — doi:10.1111/j.1479-828X.2006.00590.x. Архивировано 31 октября 2022 года.
  49. ↑ Ana Cervero, Francisco Domínguez, José A. Horcajadas, Alicia Quiñonero, Antonio Pellicer. The role of the leptin in reproduction // Current Opinion in Obstetrics & Gynecology. — 2006-06. — Т. 18, вып. 3. — С. 297–303. — ISSN 1040-872X. — doi:10.1097/01.gco.0000193004.35287.89. Архивировано 31 октября 2022 года.
  50. ↑ Urszula T. Iwaniec, Stéphane Boghossian, Paul D. Lapke, Russell T. Turner, Satya P. Kalra. Central leptin gene therapy corrects skeletal abnormalities in leptin-deficient ob/ob mice // Peptides. — 2007-05. — Т. 28, вып. 5. — С. 1012–1019. — ISSN 0196-9781. — doi:10.1016/j.peptides.2007.02.001. Архивировано 31 октября 2022 года.
  51. ↑ X. Casabiell, V. Piñeiro, M. A. Tomé, R. Peinó, C. Diéguez. Presence of leptin in colostrum and/or breast milk from lactating mothers: a potential role in the regulation of neonatal food intake // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1997-12. — Т. 82, вып. 12. — С. 4270–4273. — ISSN 0021-972X. — doi:10.1210/jcem.82.12.4590. Архивировано 31 октября 2022 года.
  52. ↑ Miguel A. Sanchez-Garrido, Manuel Tena-Sempere. Metabolic control of puberty: roles of leptin and kisspeptins // Hormones and Behavior. — 2013-07. — Т. 64, вып. 2. — С. 187–194. — ISSN 1095-6867. — doi:10.1016/j.yhbeh.2013.01.014. Архивировано 31 октября 2022 года.
  53. ↑ V. Matkovic, J. Z. Ilich, M. Skugor, N. E. Badenhop, P. Goel. Leptin is inversely related to age at menarche in human females // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1997-10. — Т. 82, вып. 10. — С. 3239–3245. — ISSN 0021-972X. — doi:10.1210/jcem.82.10.4280. Архивировано 31 октября 2022 года.
  54. ↑ Amber Dance. Fun facts about bones: More than just scaffolding // Knowable Magazine. — 2022-02-23. — ISSN 2575-4459. — doi:10.1146/knowable-022222-1.
  55. ↑ Patricia Ducy, Michael Amling, Shu Takeda, Matthias Priemel, Arndt F Schilling. Leptin Inhibits Bone Formation through a Hypothalamic Relay (англ.) // Cell. — 2000-01. — Vol. 100, iss. 2. — P. 197–207. — doi:10.1016/S0092-8674(00)81558-5. Архивировано 3 августа 2022 года.
  56. ↑ 1 2 M. W. Hamrick, S. L. Ferrari. Leptin and the sympathetic connection of fat to bone (англ.) // Osteoporosis International. — 2008-07-01. — Vol. 19, iss. 7. — P. 905–912. — ISSN 1433-2965. — doi:10.1007/s00198-007-0487-9.
  57. ↑ Susan J. Allison, Herbert Herzog. NPY and bone (англ.) // NPY Family of Peptides in Neurobiology, Cardiovascular and Metabolic Disorders: from Genes to Therapeutics / Zofia Zukowska, Giora Z. Feuerstein. — Basel: Birkhäuser-Verlag, 2006. — Vol. 95. — P. 171–182. — ISBN 978-3-7643-7155-5. — doi:10.1007/3-7643-7417-9_13.
  58. ↑ Shu Takeda, Florent Elefteriou, Regis Levasseur, Xiuyun Liu, Liping Zhao. Leptin Regulates Bone Formation via the Sympathetic Nervous System (англ.) // Cell. — 2002-11-01. — Т. 111, вып. 3. — С. 305–317. — ISSN 1097-4172 0092-8674, 1097-4172. — doi:10.1016/S0092-8674(02)01049-8.
  59. ↑ Aline Martin, Valentin David, Luc Malaval, Marie-Hélène Lafage-Proust, Laurence Vico. Opposite effects of leptin on bone metabolism: a dose-dependent balance related to energy intake and insulin-like growth factor-I pathway // Endocrinology. — 2007-07. — Т. 148, вып. 7. — С. 3419–3425. — ISSN 0013-7227. — doi:10.1210/en.2006-1541. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  60. ↑ Tamás Rőszer, Tamás Józsa, Eva D. Kiss-Tóth, Nora De Clerck, Lajos Balogh. Leptin receptor deficient diabetic (db/db) mice are compromised in postnatal bone regeneration // Cell and Tissue Research. — 2014-04. — Т. 356, вып. 1. — С. 195–206. — ISSN 1432-0878. — doi:10.1007/s00441-013-1768-6. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  61. ↑ G. M. Lord, G. Matarese, J. K. Howard, R. J. Baker, S. R. Bloom. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression // Nature. — 1998-08-27. — Т. 394, вып. 6696. — С. 897–901. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/29795. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  62. ↑ 1 2 G. Fantuzzi, R. Faggioni. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis // Journal of Leukocyte Biology. — 2000-10. — Т. 68, вып. 4. — С. 437–446. — ISSN 0741-5400. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  63. ↑ F. Caldefie-Chezet, A. Poulin, A. Tridon, B. Sion, M. P. Vasson. Leptin: a potential regulator of polymorphonuclear neutrophil bactericidal action? // Journal of Leukocyte Biology. — 2001-03. — Т. 69, вып. 3. — С. 414–418. — ISSN 0741-5400. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  64. ↑ T. Madej, M. S. Boguski, S. H. Bryant. Threading analysis suggests that the obese gene product may be a helical cytokine // FEBS letters. — 1995-10-02. — Т. 373, вып. 1. — С. 13–18. — ISSN 0014-5793. — doi:10.1016/0014-5793(95)00977-h. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  65. ↑ M. L. Heiman, R. S. Ahima, L. S. Craft, B. Schoner, T. W. Stephens. Leptin inhibition of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in response to stress // Endocrinology. — 1997-09. — Т. 138, вып. 9. — С. 3859–3863. — ISSN 0013-7227. — doi:10.1210/endo.138.9.5366. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  66. ↑ Tomoko Mabuchi, Hiroshi Yatsuya, Koji Tamakoshi, Rei Otsuka, Nobue Nagasawa. Association between serum leptin concentration and white blood cell count in middle-aged Japanese men and women // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. — 2005-09. — Т. 21, вып. 5. — С. 441–447. — ISSN 1520-7552. — doi:10.1002/dmrr.540. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  67. ↑ Bradford S. Hamilton, Diana Paglia, Anita Y. M. Kwan, Mervyn Deitel. Increased obese mRNA expression in omental fat cells from massively obese humans (англ.) // Nature Medicine. — 1995-09. — Vol. 1, iss. 9. — P. 953–956. — ISSN 1546-170X. — doi:10.1038/nm0995-953. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  68. ↑ Stéphane Perrier, Florence Caldefie-Chézet, Marie-Paule Vasson. IL-1 family in breast cancer: potential interplay with leptin and other adipocytokines // FEBS letters. — 2009-01-22. — Т. 583, вып. 2. — С. 259–265. — ISSN 1873-3468. — doi:10.1016/j.febslet.2008.12.030. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  69. ↑ Tonon F, Di Bella S, Giudici F, Zerbato V, Segat L. Discriminatory Value of Adiponectin to Leptin Ratio for COVID-19 Pneumonia (англ.) // International journal of endocrinology. — 2022-04-26. — Vol. 2022. — ISSN 1687-8337. — doi:10.1155/2022/9908450. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  70. ↑ M. Wabitsch, P. B. Jensen, W. F. Blum, C. T. Christoffersen, P. Englaro. Insulin and cortisol promote leptin production in cultured human fat cells // Diabetes. — 1996-10. — Т. 45, вып. 10. — С. 1435–1438. — ISSN 0012-1797. — doi:10.2337/diab.45.10.1435. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  71. ↑ Christopher R. LaPensee, Eric R. Hugo, Nira Ben-Jonathan. Insulin stimulates interleukin-6 expression and release in LS14 human adipocytes through multiple signaling pathways // Endocrinology. — 2008-11. — Т. 149, вып. 11. — С. 5415–5422. — ISSN 0013-7227. — doi:10.1210/en.2008-0549. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  72. ↑ D. Worm, J. Vinten, A. Vaag, J. E. Henriksen, H. Beck-Nielsen. The nicotinic acid analogue acipimox increases plasma leptin and decreases free fatty acids in type 2 diabetic patients // European Journal of Endocrinology. — 2000-09. — Т. 143, вып. 3. — С. 389–395. — ISSN 0804-4643. — doi:10.1530/eje.0.1430389. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  73. ↑ 1 2 E. D. Green, M. Maffei, V. V. Braden, R. Proenca, U. DeSilva. The human obese (OB) gene: RNA expression pattern and mapping on the physical, cytogenetic, and genetic maps of chromosome 7 // Genome Research. — 1995-08. — Т. 5, вып. 1. — С. 5–12. — ISSN 1088-9051. — doi:10.1101/gr.5.1.5. Архивировано 28 сентября 2022 года.
  74. ↑ C. T. Montague, I. S. Farooqi, J. P. Whitehead, M. A. Soos, H. Rau. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans // Nature. — 1997-06-26. — Т. 387, вып. 6636. — С. 903–908. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/43185. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  75. ↑ 1 2 3 Martin Wabitsch, Jan-Bernd Funcke, Belinda Lennerz, Ursula Kuhnle-Krahl, Georgia Lahr. Biologically inactive leptin and early-onset extreme obesity // The New England Journal of Medicine. — 2015-01-01. — Т. 372, вып. 1. — С. 48–54. — ISSN 1533-4406. — doi:10.1056/NEJMoa1406653. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  76. ↑ I. S. Farooqi, J. M. Keogh, S. Kamath, S. Jones, W. T. Gibson. Partial leptin deficiency and human adiposity // Nature. — 2001-11-01. — Т. 414, вып. 6859. — С. 34–35. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/35102112. — PMID 11689931.
  77. ↑ 1 2 3 Valentina Paracchini, Paola Pedotti, Emanuela Taioli. Genetics of leptin and obesity: a HuGE review // American Journal of Epidemiology. — 2005-07-15. — Т. 162, вып. 2. — С. 101–114. — ISSN 0002-9262. — doi:10.1093/aje/kwi174. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  78. ↑ Tsu-Nai Wang, Meng-Chuan Huang, Wen-Tsan Chang, Albert Min-Shan Ko, Eing-Mei Tsai. G-2548A polymorphism of the leptin gene is correlated with extreme obesity in Taiwanese aborigines // Obesity (Silver Spring, Md.). — 2006-02. — Т. 14, вып. 2. — С. 183–187. — ISSN 1930-7381. — doi:10.1038/oby.2006.23. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  79. ↑ 1 2 Ling Zhang, Mingyang Lu, Linhong Yuan, Weiqi Lai, Yin Wang. [Association of leptin gene-2548 G/A polymorphism with obesity: a meta-analysis] // Wei Sheng Yan Jiu = Journal of Hygiene Research. — 2014-01. — Т. 43, вып. 1. — С. 128–132. — ISSN 1000-8020. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  80. ↑ Lucy A. Templeman, Gavin P. Reynolds, Belen Arranz, Luis San. Polymorphisms of the 5-HT2C receptor and leptin genes are associated with antipsychotic drug-induced weight gain in Caucasian subjects with a first-episode psychosis // Pharmacogenetics and Genomics. — 2005-04. — Т. 15, вып. 4. — С. 195–200. — ISSN 1744-6872. — doi:10.1097/01213011-200504000-00002. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  81. ↑ Seung-Gul Kang, Heon-Jeong Lee, Young-Min Park, Jung-Eun Choi, Changsu Han. Possible association between the -2548A/G polymorphism of the leptin gene and olanzapine-induced weight gain // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. — 2008-01-01. — Т. 32, вып. 1. — С. 160–163. — ISSN 0278-5846. — doi:10.1016/j.pnpbp.2007.08.002. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  82. ↑ Renrong Wu, Jingping Zhao, Ping Shao, Jianjun Ou, Maihui Chang. Genetic predictors of antipsychotic-induced weight gain: a case-matched multi-gene study // Zhong Nan Da Xue Xue Bao. Yi Xue Ban = Journal of Central South University. Medical Sciences. — 2011-08. — Т. 36, вып. 8. — С. 720–723. — ISSN 1672-7347. — doi:10.3969/j.issn.1672-7347.2011.08.003. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  83. ↑ Ricardo Ribeiro, André Vasconcelos, Sandra Costa, Daniela Pinto, Antonio Morais. Overexpressing leptin genetic polymorphism (-2548 G/A) is associated with susceptibility to prostate cancer and risk of advanced disease // The Prostate. — 2004-05-15. — Т. 59, вып. 3. — С. 268–274. — ISSN 0270-4137. — doi:10.1002/pros.20004. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  84. ↑ Julie Anna Bienertová Vaskú, Anna Vaskú, Zuzana Dostálová, Petr Bienert. Association of leptin genetic polymorphism -2548 G/A with gestational diabetes mellitus // Genes & Nutrition. — 2006-06. — Т. 1, вып. 2. — С. 117–123. — ISSN 1555-8932. — doi:10.1007/BF02829953. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  85. ↑ Xing L. Ye, Chun F. Lu. Association of polymorphisms in the leptin and leptin receptor genes with inflammatory mediators in patients with osteoporosis // Endocrine. — 2013-10. — Т. 44, вып. 2. — С. 481–488. — ISSN 1559-0100. — doi:10.1007/s12020-013-9899-9. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  86. ↑ M. K. Sinha, I. Opentanova, J. P. Ohannesian, J. W. Kolaczynski, M. L. Heiman. Evidence of free and bound leptin in human circulation. Studies in lean and obese subjects and during short-term fasting // The Journal of Clinical Investigation. — 1996-09-15. — Т. 98, вып. 6. — С. 1277–1282. — ISSN 0021-9738. — doi:10.1172/JCI118913. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  87. ↑ F. Lönnqvist, P. Arner, L. Nordfors, M. Schalling. Overexpression of the obese (ob) gene in adipose tissue of human obese subjects // Nature Medicine. — 1995-09. — Т. 1, вып. 9. — С. 950–953. — ISSN 1078-8956. — doi:10.1038/nm0995-950. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  88. ↑ T. Madej. Considerations in the use of lipid-based drug products // Journal of Intravenous Nursing: The Official Publication of the Intravenous Nurses Society. — 1998-11. — Т. 21, вып. 6. — С. 326. — ISSN 0896-5846. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  89. ↑ D. A. Schoeller, L. K. Cella, M. K. Sinha, J. F. Caro. Entrainment of the diurnal rhythm of plasma leptin to meal timing // The Journal of Clinical Investigation. — 1997-10-01. — Т. 100, вып. 7. — С. 1882–1887. — ISSN 0021-9738. — doi:10.1172/JCI119717. Архивировано 1 ноября 2022 года.
  90. ↑ Rexford S. Ahima, Daniel Prabakaran, Christos Mantzoros, Daqing Qu, Bradford Lowell. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting // Nature. — 1996-07. — Т. 382, вып. 6588. — С. 250–252. — ISSN 1476-4687 0028-0836, 1476-4687. — doi:10.1038/382250a0.
  91. ↑ Jeffrey M Friedman. Leptin at 14 y of age: an ongoing story // The American Journal of Clinical Nutrition. — 2009-02-03. — Т. 89, вып. 3. — С. 973S–979S. — ISSN 1938-3207 0002-9165, 1938-3207. — doi:10.3945/ajcn.2008.26788b.
  92. ↑ Jean L. Chan, Kathleen Heist, Alex M. DePaoli, Johannes D. Veldhuis, Christos S. Mantzoros. The role of falling leptin levels in the neuroendocrine and metabolic adaptation to short-term starvation in healthy men // Journal of Clinical Investigation. — 2003-05-01. — Т. 111, вып. 9. — С. 1409–1421. — ISSN 0021-9738. — doi:10.1172/jci200317490.
  93. ↑ J. W. Kolaczynski, R. V. Considine, J. Ohannesian, C. Marco, I. Opentanova. Responses of leptin to short-term fasting and refeeding in humans: a link with ketogenesis but not ketones themselves // Diabetes. — 1996-11-01. — Т. 45, вып. 11. — С. 1511–1515. — ISSN 0012-1797 0012-1797, 0012-1797. — doi:10.2337/diabetes.45.11.1511.
  94. ↑ J W Kolaczynski, J P Ohannesian, R V Considine, C C Marco, J F Caro. Response of leptin to short-term and prolonged overfeeding in humans. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 1996-11. — Т. 81, вып. 11. — С. 4162–4165. — ISSN 1945-7197 0021-972X, 1945-7197. — doi:10.1210/jcem.81.11.8923877.
  95. ↑ Kristen L. Knutson, Karine Spiegel, Plamen Penev, Eve Van Cauter. The metabolic consequences of sleep deprivation // Sleep Medicine Reviews. — 2007-06. — Т. 11, вып. 3. — С. 163–178. — ISSN 1087-0792. — doi:10.1016/j.smrv.2007.01.002.
  96. ↑ Georges Copinschi, Rachel Leproult, Karine Spiegel. The Important Role of Sleep in Metabolism // Frontiers of Hormone Research. — S. Karger AG, 2014. — С. 59–72.
  97. ↑ Rei Otsuka, Hiroshi Yatsuya, Koji Tamakoshi, Kunihiro Matsushita, Keiko Wada. Perceived Psychological Stress and Serum Leptin Concentrations in Japanese Men* // Obesity. — 2006-10. — Т. 14, вып. 10. — С. 1832–1838. — ISSN 1930-739X 1930-7381, 1930-739X. — doi:10.1038/oby.2006.211.
  98. ↑ B. F. de Salles, R. Simão, S. J. Fleck, I. Dias, L. G. Kraemer-Aguiar. Effects of Resistance Training on Cytokines // International Journal of Sports Medicine. — 2010-04-29. — Т. 31, вып. 07. — С. 441–450. — ISSN 1439-3964 0172-4622, 1439-3964. — doi:10.1055/s-0030-1251994.
  99. ↑ M. S. Hickey, R. V. Considine, R. G. Israel, T. L. Mahar, M. R. McCammon. Leptin is related to body fat content in male distance runners // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. — 1996-11-01. — Т. 271, вып. 5. — С. E938–E940. — ISSN 1522-1555 0193-1849, 1522-1555. — doi:10.1152/ajpendo.1996.271.5.e938.
  100. ↑ M. S. Hickey, J. A. Houmard, R. V. Considine, G. L. Tyndall, J. B. Midgette. Gender-dependent effects of exercise training on serum leptin levels in humans // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. — 1997-04-01. — Т. 272, вып. 4. — С. E562–E566. — ISSN 1522-1555 0193-1849, 1522-1555. — doi:10.1152/ajpendo.1997.272.4.e562.
  101. ↑ Rexford S. Ahima, Jeffrey S. Flier. Leptin (англ.) // Annual Review of Physiology. — 2000-03. — Vol. 62, iss. 1. — P. 413–437. — ISSN 1545-1585 0066-4278, 1545-1585. — doi:10.1146/annurev.physiol.62.1.413. Архивировано 20 октября 2022 года.
  102. ↑ J. W. Kolaczynski, M. R. Nyce, R. V. Considine, G. Boden, J. J. Nolan. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: Studies in vivo and in vitro // Diabetes. — 1996-05-01. — Т. 45, вып. 5. — С. 699–701. — ISSN 0012-1797 0012-1797, 0012-1797. — doi:10.2337/diabetes.45.5.699.
  103. ↑ Robert V. Considine, Mark R. Nyce, Jerzy W. Kolaczynski, Pei Li Zhang, Joanna P. Ohannesian. <254::aid-jcb10>3.0.co;2-i Dexamethasone stimulates leptin release from human adipocytes: Unexpected inhibition by insulin // Journal of Cellular Biochemistry. — 1997-05. — Т. 65, вып. 2. — С. 254–258. — ISSN 1097-4644 0730-2312, 1097-4644. — doi:10.1002/(sici)1097-4644(199705)65:2<254::aid-jcb10>3.0.co;2-i.
  104. ↑ Sabine Zirlik, Tabea Hauck, Florian Siegfried Fuchs, Markus Friedrich Neurath, Peter Christopher Konturek. Leptin, Obestatin and Apelin levels in patients with obstructive sleep apnoea syndrome // Medical Science Monitor. — 2011. — Т. 17, вып. 3. — С. CR159–CR164. — ISSN 1234-1010. — doi:10.12659/msm.881450.
  105. ↑ I.A. Harsch, P.C. Konturek, C. Koebnick, P.P. Kuehnlein, F.S. Fuchs. Leptin and ghrelin levels in patients with obstructive sleep apnoea: effect of CPAP treatment // European Respiratory Journal. — 2003-08-01. — Т. 22, вып. 2. — С. 251–257. — ISSN 1399-3003 0903-1936, 1399-3003. — doi:10.1183/09031936.03.00010103.
  106. ↑ 1 2 Christelle Veyrat-Durebex, Anne-Laure Poher, Aurélie Caillon, Emmanuel Somm, Philippe Vallet. Improved Leptin Sensitivity as a Potential Candidate Responsible for the Spontaneous Food Restriction of the Lou/C Rat // PLoS ONE. — 2013-09-06. — Т. 8, вып. 9. — С. e73452. — ISSN 1932-6203. — doi:10.1371/journal.pone.0073452.
  107. ↑ 1 2 José F Caro, Jerzy W Kolaczynski, Mark R Nyce, Joanna P Ohannesian, Irina Opentanova. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance // The Lancet. — 1996-07. — Т. 348, вып. 9021. — С. 159–161. — ISSN 0140-6736. — doi:10.1016/s0140-6736(96)03173-x.
  108. ↑ R. V. Considine, E. L. Considine, C. J. Williams, T. M. Hyde, J. F. Caro. The hypothalamic leptin receptor in humans: identification of incidental sequence polymorphisms and absence of the db/db mouse and fa/fa rat mutations // Diabetes. — 1996-07-01. — Т. 45, вып. 7. — С. 992–994. — ISSN 0012-1797. — doi:10.2337/diabetes.45.7.992.
  109. ↑ Robert V. Considine, Jose F. Caro. Leptin and the regulation of body weight // The International Journal of Biochemistry and Cell Biology. — 1997-11. — Т. 29, вып. 11. — С. 1255–1272. — ISSN 1357-2725. — doi:10.1016/s1357-2725(97)00050-2.
  110. ↑ Ashwini Oswal, Giles Yeo. Leptin and the Control of Body Weight: A Review of Its Diverse Central Targets, Signaling Mechanisms, and Role in the Pathogenesis of Obesity // Obesity. — 2010-02. — Т. 18, вып. 2. — С. 221–229. — ISSN 1930-7381. — doi:10.1038/oby.2009.228.
  111. ↑ 1 2 Jonathan D. Roth, Barbara L. Roland, Rebecca L. Cole, James L. Trevaskis, Christian Weyer. Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: Evidence from nonclinical and clinical studies // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2008-05-20. — Т. 105, вып. 20. — С. 7257–7262. — ISSN 0027-8424. — doi:10.1073/pnas.0706473105.
  112. ↑ William A. Banks, Susan A. Farr, John E. Morley. The effects of high fat diets on the blood–brain barrier transport of leptin: Failure or adaptation? // Physiology & Behavior. — 2006-06. — Т. 88, вып. 3. — С. 244–248. — ISSN 0031-9384. — doi:10.1016/j.physbeh.2006.05.037.
  113. ↑ Martin G. Myers, Michael A. Cowley, Heike Münzberg. Mechanisms of Leptin Action and Leptin Resistance // Annual Review of Physiology. — 2008-03-01. — Т. 70, вып. 1. — С. 537–556. — ISSN 1545-1585 0066-4278, 1545-1585. — doi:10.1146/annurev.physiol.70.113006.100707.
  114. ↑ Jiali Wang, Silvana Obici, Kimyata Morgan, Nir Barzilai, Zhaohui Feng. Overfeeding Rapidly Induces Leptin and Insulin Resistance // Diabetes. — 2001-12-01. — Т. 50, вып. 12. — С. 2786–2791. — ISSN 0012-1797. — doi:10.2337/diabetes.50.12.2786.
  115. ↑ Pablo J. Enriori, Anne E. Evans, Puspha Sinnayah, Erin E. Jobst, Luciana Tonelli-Lemos. Diet-Induced Obesity Causes Severe but Reversible Leptin Resistance in Arcuate Melanocortin Neurons // Cell Metabolism. — 2007-03. — Т. 5, вып. 3. — С. 181–194. — ISSN 1550-4131. — doi:10.1016/j.cmet.2007.02.004.
  116. ↑ Silvana Obici, Luciano Rossetti. Minireview: Nutrient Sensing and the Regulation of Insulin Action and Energy Balance // Endocrinology. — 2003-12. — Т. 144, вып. 12. — С. 5172–5178. — ISSN 1945-7170 0013-7227, 1945-7170. — doi:10.1210/en.2003-0999.
  117. ↑ Yusuf, E. Association between weight or Body Mass Index and hand osteoarthritis: a systematic review Annals of the Rheumatic Diseases : [англ.] / E. Yusuf, R. G. H. H. Nelissen, A. Ioan-Facsinay … [et al.] // Ошибка: не задан параметр |издание = в шаблоне {{публикация}}. — 2010. — No. 4. — P. 761–765. — doi:10.1136/ard.2008.106930. — OCLC 929972109. — PMID 19487215.
  118. ↑ MaryFran R Sowers, Carrie A Karvonen-Gutierrez. The evolving role of obesity in knee osteoarthritis // Current Opinion in Rheumatology. — 2010-09. — Т. 22, вып. 5. — С. 533–537. — ISSN 1040-8711. — doi:10.1097/bor.0b013e32833b4682.
  119. ↑ Richard M Aspden, Ben AA Scheven, James D Hutchison. Osteoarthritis as a systemic disorder including stromal cell differentiation and lipid metabolism // The Lancet. — 2001-04. — Т. 357, вып. 9262. — С. 1118–1120. — ISSN 0140-6736. — doi:10.1016/s0140-6736(00)04264-1.
  120. ↑ 1 2 P Pottie, N Presle, B Terlain, P Netter, D Mainard. Obesity and osteoarthritis: more complex than predicted! // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2006-11-01. — Т. 65, вып. 11. — С. 1403–1405. — ISSN 0003-4967. — doi:10.1136/ard.2006.061994.
  121. ↑ 1 2 Timothy M. Griffin, Farshid Guilak. Why is obesity associated with osteoarthritis? Insights from mouse models of obesity // Biorheology. — 2008. — Т. 45, вып. 3—4. — С. 387–398. — ISSN 0006-355X. — doi:10.3233/bir-2008-0485.
  122. ↑ 1 2 K. Yudoh, K. Masuko, T. Kato, K. Nishioka. A27 chondrocyte senescence in osteoarthritis // Osteoarthritis and Cartilage. — 2006. — Т. 14. — С. S30–S31. — ISSN 1063-4584. — doi:10.1016/s1063-4584(07)60480-4.
  123. ↑ 1 2 Peng-fei Hu, Jia-peng Bao, Li-dong Wu. The emerging role of adipokines in osteoarthritis: a narrative review : [англ.] // Molecular Biology Reports. — 2010-05-18. — Т. 38, вып. 2. — С. 873–878. — ISSN 0301-4851. — doi:10.1007/s11033-010-0179-y.
  124. ↑ Emilie Distel, Thomas Cadoudal, Sylvie Durant, Alexandre Poignard, Xavier Chevalier. The infrapatellar fat pad in knee osteoarthritis: An important source of interleukin-6 and its soluble receptor // Arthritis & Rheumatism. — 2009-11. — Т. 60, вып. 11. — С. 3374–3377. — ISSN 1529-0131 0004-3591, 1529-0131. — doi:10.1002/art.24881.
  125. ↑ S. Clockaerts, Y.M. Bastiaansen-Jenniskens, J. Runhaar, G.J.V.M. Van Osch, J.F. Van Offel. The infrapatellar fat pad should be considered as an active osteoarthritic joint tissue: a narrative review // Osteoarthritis and Cartilage. — 2010-07. — Т. 18, вып. 7. — С. 876–882. — ISSN 1063-4584. — doi:10.1016/j.joca.2010.03.014.
  126. ↑ I. R. Klein-Wieringa, M. Kloppenburg, Y. M. Bastiaansen-Jenniskens, E. Yusuf, J. C. Kwekkeboom. The infrapatellar fat pad of patients with osteoarthritis has an inflammatory phenotype // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2011-01-17. — Т. 70, вып. 5. — С. 851–857. — ISSN 0003-4967. — doi:10.1136/ard.2010.140046.
  127. ↑ Wang Hui, Gary J Litherland, Martina S Elias, Gareth I Kitson, Tim E Cawston. Leptin produced by joint white adipose tissue induces cartilage degradation via upregulation and activation of matrix metalloproteinases // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2011-11-09. — Т. 71, вып. 3. — С. 455–462. — ISSN 0003-4967. — doi:10.1136/annrheumdis-2011-200372.
  128. ↑ K.H. Collins, F. Guilak. Trimming the fat — is leptin crosstalk the link between obesity and osteoarthritis? (англ.) // Osteoarthritis and Cartilage. — 2022-10. — P. S1063458422008925. — doi:10.1016/j.joca.2022.10.011. Архивировано 31 октября 2022 года.
  129. ↑ 1 2 Alfonso Cordero-Barreal, María González-Rodríguez, Clara Ruiz-Fernández, Djedjiga Ait Eldjoudi, Yousof Ramadan Farrag AbdElHafez. An Update on the Role of Leptin in the Immuno-Metabolism of Cartilage (англ.) // International Journal of Molecular Sciences. — 2021-02-27. — Vol. 22, iss. 5. — P. 2411. — ISSN 1422-0067. — doi:10.3390/ijms22052411.
  130. ↑ Gunjan Sinha. Leptin therapy gains FDA approval : [англ.] // Nature Biotechnology. — 2014-04. — Т. 32, вып. 4. — С. 300–301. — ISSN 1087-0156. — doi:10.1038/nbt0414-300b.
  131. ↑ Скибчик, В. А. Проблема лептинемии при сердечно-сосудистых заболеваниях : [укр.] : [арх. 2 мая 2012] / В. А. Скибчик, Я. В. Скибчик // Український медичний часопис : журн. — 2007. — № 11/12 . — С. 45–51.
  132. ↑ Nelson et al, 2008, p. 931.
  133. ↑ Robinson, J. W. A Chance for the Mentally Ill : [англ.] // The Science News-Letter. — 1957. — Vol. 71, no. 17. — P. 266. — ISSN 0096-4018. — doi:10.2307/3938113.
  134. ↑ Nathan Bahary, Donald A. Siegel, Justine Walsh, Yiying Zhang, Lori Leopold. Microdissection of proximal mouse Chromosome 6: identification of RFLPs tightly linked to the ob mutation (англ.) // Mammalian Genome. — 1993-09. — Vol. 4, iss. 9. — P. 511–515. — ISSN 1432-1777 0938-8990, 1432-1777. — doi:10.1007/BF00364786. — PMID 7906968.
  135. ↑ J.M. Friedman, R.L. Leibel, D.S. Siegel, J. Walsh, N. Bahary. Molecular mapping of the mouse ob mutation (англ.) // Genomics. — 1991-12. — Vol. 11, iss. 4. — P. 1054–1062. — doi:10.1016/0888-7543(91)90032-A. — PMID 1686014. Архивировано 16 июня 2022 года.
  136. ↑ 1 2 Yiying Zhang, Ricardo Proenca, Margherita Maffei, Marisa Barone, Lori Leopold. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature. — 1994-12. — Т. 372, вып. 6505. — С. 425–432. — ISSN 1476-4687 0028-0836, 1476-4687. — doi:10.1038/372425a0. — PMID 7984236.
  137. ↑ Rudolph L. Leibel, Nathan Bahary, Jeffrey M. Friedman. Genetic Variation and Nutrition in Obesity: Approaches to the Molecular Genetics of Obesity1 (англ.) // World Review of Nutrition and Dietetics / A.P. Simopoulos, B. Childs. — S. Karger AG, 1990-06-20. — Vol. 63. — P. 90–101. — ISBN 978-3-8055-5126-7, 978-3-318-04247-4. — doi:10.1159/000418501. — PMID 1973864.
  138. ↑ N Bahary, R L Leibel, L Joseph, J M Friedman. Molecular mapping of the mouse db mutation // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1990-11. — Т. 87, вып. 21. — С. 8642–8646. — ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490. — doi:10.1073/pnas.87.21.8642. — PMID 1978328. — PMC 55013.
  139. ↑ Rudolph L. Leibel, Nathan Bahary, Jeffrey M. Friedman. Strategies for the molecular genetic analysis of obesity in humans (англ.) // Critical Reviews in Food Science and Nutrition. — 1993-01-01. — Vol. 33, iss. 4—5. — P. 351–358. — ISSN 1549-7852 1040-8398, 1549-7852. — doi:10.1080/10408399309527632.
  140. ↑ Hong Chen, Olga Charlat, Louis A. Tartaglia, Elizabeth A. Woolf, Xun Weng. Evidence That the Diabetes Gene Encodes the Leptin Receptor: Identification of a Mutation in the Leptin Receptor Gene in db/db Mice (англ.) // Cell. — 1996-02-09. — Т. 84, вып. 3. — С. 491–495. — ISSN 1097-4172 0092-8674, 1097-4172. — doi:10.1016/S0092-8674(00)81294-5. Архивировано 7 мая 2016 года.
  141. ↑ Gwo-Hwa Lee, R. Proenca, J. M. Montez, K. M. Carroll, J. G. Darvishzadeh. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice (англ.) // Nature. — 1996-02. — Vol. 379, iss. 6566. — P. 632–635. — ISSN 1476-4687. — doi:10.1038/379632a0. Архивировано 31 октября 2022 года.
  142. ↑ Streamson C. Chua, Wendy K. Chung, X. Sharon Wu-Peng, Yiying Zhang, Shun-Mei Liu. Phenotypes of Mouse diabetes and Rat fatty Due to Mutations in the OB (Leptin) Receptor (англ.) // Science. — 1996. — Vol. 271, iss. 5251. — P. 994–996. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — doi:10.1126/science.271.5251.994. — PMID 8584938. Архивировано 31 октября 2022 года.
  143. ↑ Kolaczynski J.W., Nyce M.R., Considine R.V., Boden G., Nolan J.J., Henry R., Mudaliar S.R., Olefsky J., Caro J.F. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: Studies in vivo and in vitro (англ.) // Diabetes : journal. — 1996. — May (vol. 45, no. 5). — P. 699—701. — doi:10.2337/diabetes.45.5.699. — PMID 8621027.
  144. ↑ Clair Kaplan. Book Review: Kolata G 2007: Rethinking thin: the new science of weight loss — and the myths and realities of dieting. New York: Farrar, Straus and Giroux. 272 pp. USD24.00 (HB); USD15.00 (PB). ISBN 0374103984 // Nursing Ethics. — 2008-03. — Т. 15, вып. 2. — С. 280–281. — ISSN 1477-0989 0969-7330, 1477-0989. — doi:10.1177/09697330080150021503.

Литература