Меларсопрол

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Меларсопрол
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК (2-(4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ylamino)phenyl)-
1,3,2-dithiarsolan-4-yl)methanol
Брутто-формулаC12H15AsN6OS2
Молярная масса 398.341 г/моль
CAS494-79-1
PubChem10311
DrugBankDB12864
Состав
Классификация
АТХP01CD01, QP51AD04
Фармакокинетика
Период полувывед. 35 часов
Экскреция Почками
Лекарственные формы
Раствор для внутривенного введения
Способы введения
ВВ
Другие названия
Mel-B, Melarsen Oxide-BAL[1]
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Меларсопрол — арсенорганический препарат, используемый для лечения сонной болезни (Африканский трипаносомоз). В частности, используется на второй стадии заболевания вызываемого Trypanosoma brucei rhodesiense, когда необходимо преодолеть гематоэнцефалический барьер, чтобы оказать воздействие на паразитов. Для вида Trypanosoma brucei gambiense в приоритете лечение с помощью эфлорнитина, который вводится инъекционно в вену.

Меларсопрол имеет множество побочных эффектов[3]. Обычными считаются ОПГМ, онемение конечностей, сыпь, нарушения работы почек и печени. У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД), с высокой долей вероятности происходит распад эритроцитов. Механизм действия меларсопрола заключается в ингибировании пируваткиназы паразита, которая необходима для синтеза АТФ.

Медицинское использование

Лечение для людей страдающих трипаносомозом состоит из двух вариаций: тип лечения 1 и тип лечения 2. Первый тип применяется тогда, когда трипаносомы находятся исключительно в периферических отделах организма человека, тогда как в случае второго типа лечения, трипаносомы проникают через ГЭБ и влияют на работу ЦНС[4].

Ниже приведены основные моменты лечения:[4]

  • Меларсопрол для лечения используется исключительно во время второй стадии болезни. Пока что, это является самым эффективным и единственным в своём роде типом лечения на поздних стадиях поражения T. b. rhodesiense[5].
  • В связи с высокой токсичностью меларсопрол используется на второй стадии только в особо тяжёлых случая и высоких рисках поражения нервной системы пациента, сходными эффектами обладают и применяются на второй стадии элофрнитин или нифуртимокс. На первой же стадии заболевания используются другие похожие препараты с более низким индексом токсичности, например[6] пентамидин или сурамин.
  • Ранее сообщалось о неудачном применении терапии в 27 % случаев[7], что связывают с устойчивостью к препарату и возможными неизвестными механизмами развития и размножения возбудителя. Устойчивость связана с нарушением работы аденин-аденозинового P2-транспортера, опосредованного точечными мутациями этого транспортера[8].

Побочные эффекты

Хотя эффективность меларсопрола при запущенном трипаносомозе составляет 96 %, высокая токсичность ограничивает его применение[5], так как с частотой около 1-5 % пациенты погибают во время терапии[9]. В связи с негативными побочными эффектами лечения соединениями мышьяка, меларсопрол вводится только в присутствии лицензированного специалиста. Побочные эффекты сходны с признаками отравления мышьяком, арсенидами или арсенитами. Среди клиницистов его принято называть «мышьяком в антифризе»[10]. Побочные явления могут быть весьма тяжёлыми, вплоть до критических и жизнеугрожающих. Наиболее распространёнными являются: лихорадка, потеря сознания, сыпь, кровавый стул, тошнота и рвота, примерно в 5-10 % развивается энцефалопатический синдром, последний приводит к смерти 50 % пациентов[4]. Вдобавок к вышеописанным явлениям, отмечаются поражения миокарда, присутствие альбумина в моче, что непосредственно связано с разрушением тканей почек, а также повышенное кровяное давление[9].

Меры предосторожности

Перед применением меларсопрола необходимо учесть множество факторов, ограничивающих его применение:

  1. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназная недостаточность.
  2. Заболевания почек и печени.
  3. Заболевания ССС:
  4. Расстройства нервной системы.
  5. Любые признаки проказы.

В ходе лечения

Регулярные лабораторные тесты необходимы до и после начала лечения меларсопролом. Крайне важно оценить как терапевтический эффект, так и степень токсического воздействия.

  • Для определения присутствия трипаносом в крови проводят специальный качественный анализ крови. Также, проводится биохимическое и гистологическое исследование цереброспинальной жидкости, взятой с помощью люмбальной пункции, для определения количества лейкоцитов и концентрации белков. Эти диагностические критерии таковы, что в присутствии трипаносом, количество лейкоцитов превысит пороговое значение — 5 на микролитр, а концентрация белка превысит предельное значение нормы — 40 мг на микролитр, таким образом, в случае ненормальных результатов следует рассмотреть вопрос о начале лечения, его продолжении или инициировании повторного курса. Анализ спинномозговой жидкости необходимо повторять каждые 6 месяцев по крайней мере в течение трёх лет у лиц, прошедших лечение меларсопролом.
  • Для выявления потенциальных проблем, связанных с токсичностью, необходимо выполнить следующие тесты: полный анализ крови, анализ уровня электролитов крови, функциональные пробы печени и почек, а также общий анализ мочи.

Беременность и кормление грудью

В настоящее время не рекомендуется использовать меларсопрол во время беременности. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, предлагается отложить применение препарата на послеродовой или послеабортный период, так как воздействие препарата на развивающийся плод и организм беременной женщины недостаточно хорошо изучено[9].

Рекомендации по кормлению грудью при лечении меларсопролом не установлены. Формирование основных рекомендаций зависит от текущих клинических исследований.

Механизм действия

Меларсопрол является пролекарством, которое метаболизируется до оксида меларсена (Mel-Ox) в качестве его активной формы. Mel-Ox необратимо связывается с сульфгидрильными (тиоловыми) группами пируваткиназы, нарушая её работу и, как следствие, выработку АТФ. Подобный механизм крайне эффективен, но само воздействие не целенаправленно, то есть, препарат неспецифичен, что и делает меларсопрол высокотоксичным с множеством побочных эффектов.

Mel-Ox реагирует с трипонатионом (спермидин-глутатионовый аддукт, замещающий глутатион у трипаносом). Связываясь с этим аддуктом, образуется вторичный аддукт: меларсен-окситрипанотион (Mel-T), который конкурентно ингибирует трипанотионредуктазу, что приводит к смерти клеток паразита[8].

Дозировка

Существует два стереоизомера меларсопрола в молярном соотношении 3:1. Так как меларсопрол нерастворим в воде, раствор для внутривенной инъекции с концентрацией 3,6 % готовят в пропиленгликоле[8]. Во избежание анафилактического шока и местных реакций, меларсопрол следует вводить внутривенно капельно (медленно).

Меларсопрол, используемый для лечения африканского трипаносомоза с поражением ЦНС, назначается в соответствии с довольно сложным графиком дозирования. Расписание приема для детей и взрослых составляет 2-3,6 мг/кг/сут внутривенно в течение трёх дней, затем процедура повторяется каждые семь дней, в общей сложности требуется провести по крайней мере три комплексные серии инъекций.

Фармакокинетика

Теоретически, период полувыведения меларсопрола составляет менее одного часа, хотя биопробы указывают на период полувыведения в 35 часов. Обычно подобные результаты проб связывают с наличием активных метаболитов лекарства. Один такой метаболит, Mel-Ox, достигает максимального уровня в плазме примерно через 15 минут после инъекции меларсопрола. Клиренс меларсопрола составляет 21,5 мл/мин/кг, а период полувыведения Mel-Ox составляет примерно 3,9 часа[11].

Примечания

  1. ↑ Melarsoprol Drug Information, Professional. www.drugs.com (20 декабря 1994). Дата обращения: 7 декабря 2016. Архивировано 30 декабря 2016 года.
  2. ↑ Our Formulary Infectious Diseases Laboratories CDC. www.cdc.gov (22 сентября 2016). Дата обращения: 7 декабря 2016. Архивировано 16 декабря 2016 года.
  3. ↑ Trypanosomiasis, human African (sleeping sickness). World Health Organization (февраль 2016). Дата обращения: 7 декабря 2016. Архивировано 4 декабря 2016 года.
  4. ↑ 1 2 3 CDC. Disease Control and Prevention: Parasites Africian Trypanosomiasis (англ.) : journal. — 2013.
  5. ↑ 1 2 Trypanosoma brucei gambiense and Trypanosoma brucei rhodesiense (African Trypanosomiasis) - Infectious Disease and Antimicrobial Agents. www.antimicrobe.org. Дата обращения: 17 ноября 2016. Архивировано 28 ноября 2016 года.
  6. ↑ Bisser S; N'Siesi FX; Lejon V; Preux, Pierre‐Marie; Van Nieuwenhove, Simon; Miaka Mia Bilenge, Constantin; Büscher, Philippe. Equivalence trial of melarsoprol and nifurtimox monotherapy and combination therapy for the treatment of second-stage Trypanosoma brucei rhodesiense sleeping sickness (англ.) // J. Infect. Dis. : journal. — 2007. — Vol. 195, no. 3. — P. 322—329. — doi:10.1086/510534. — PMID 17205469.
  7. ↑ Human African trypanosomiasis (англ.) // Nature Reviews Microbiology : journal. — March 2004. — Vol. 2. — P. 186—187.
  8. ↑ 1 2 3 Brunton L. Goodman & Gillman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (англ.) : journal. — McGraw Hill Medical, 2011. — P. 1427—1428.
  9. ↑ 1 2 3 WHO Model Prescribing Information: Drugs Used in Parasitic Diseases - Second Edition: Protozoa: African trypanosomiasis: Melarsoprol. apps.who.int. Дата обращения: 9 ноября 2016. Архивировано 10 ноября 2016 года.
  10. ↑ Hollingham R. Curing diseases modern medicine has left behind (англ.) // New Scientist : magazine. — 2005. — Vol. 2005, no. 2482. — P. 40—41. Архивировано 11 мая 2015 года.
  11. ↑ Keiser J.; Ericsson O; Burri C. Investigations of the metabolites of the trypanocidal drug melarsoprol (англ.) // Clinical Pharmacology : journal. — 2000. — Vol. 67. — P. 478—488. — doi:10.1067/mcp.2000.105990.