Микрогомологичное соединение концов

Перейти к навигацииПерейти к поиску

Микрогомологичное соединение концов (МСК), также известное как альтернативное негомологичное соединение концов (Альт-НСК), является одним из путей репарации двунитевых разрывов в ДНК-цепи. Как рассмотрено Маквеем и Ли[1], главным отличительным свойством МСК является использование микрогомологичных последовательностей, состоящих из 5-25 пар оснований (п.о.) МСК часто связано с хромосомными аномалиями, такими как делеции, транслокации, инверсии и другие сложные перестройки.

Существует два других вида репарации ДНК: гомологичная рекомбинация (ГР) и негомологичное соединение концов (НСК). Но только МСК в процессе починки использует микрогомологичные последовательности, необходимые для выравнивания участков молекулы по обеим сторонам от места разрыва до их непосредственного соединения. МСК использует Ku-белок и ДНК-ПК-зависимый механизм репарации (ДНК-ПК это ДНК-зависимая протеинкиназа, белок из класса трансфераз), а сама репарация происходит во время S-фазы клеточного цикла, в отличие от G0/G1- и ранней S- фаз во время НСК, и во время поздней S- и G- фаз во время ГР.

МСК работает посредством лигирования несовместимых нависающих участков ДНК-цепи, удаления соответствующих нуклеотидов и заполнения потерянных пар оснований. Когда происходит разрыв, гомология вышеупомянутых последовательностей длиной в 5-25 пар оснований используется в качестве базиса для выравнивания цепи по обе стороны от разрыва. После выравнивания любые выступающие участки цепи удаляются, а недостающие нуклеотиды вставляются. Поскольку этот путь репарации не учитывает утерянные пары оснований, а попросту вырезает поврежденные части и соединяет между собой цепи ДНК, он нередко приводит к делеции существенных участков ДНК.

Исходя из вышесказанного видно, что МСК — метод, подверженный ошибкам. Делеция участков ДНК может привести к появлению онкогенов и сыграть роль в развитии рака. В большинстве случаев клетка использует МСК только тогда, когда другие два способа репарации по какой-либо причине недоступны или нежелательны.

Необходимые для МСК гены

Биохимический анализ показывает, что существует по крайней мере 6 генов, необходимых для течения этого вида репарации:  FEN1, LIG3, MRE11, NBS1, PARP1 и XRCC1[2]. Все шесть этих генов активно экспрессируются во время течения нескольких видов рака.

МСК и рак

Работа FEN1 активно выражена в большинстве случаев рака молочной железы[3], простаты[4], желудка[5][6], нейробластомы[7], поджелудочной железы[8], легких[9].

LIG3 связан с хроническим миелолейкозом[10], множественной миеломой[11] и раком молочной железы[12].

MRE11 чрезмерно выражен при раке молочной железы[13].

NBS1 выражен при раке предстательной железы[14], при опухолях головы и шеи[15], а также вовремя плоскоклеточного рака полости рта[16].

PARP1 активен при лейкемии, вызванной активностью тирозинкиназы BCR-ABL[17], при нейробластоме[18], при раке яичек и герминогенных опухолях[19] и при саркоме Юинга[20].

XRCC1 чрезмерно экспрессируется во время немелкоклеточной легочной карциномы (НЛК)[21], и еще более сильнее в метастатических лимфатических узлах НЛК[22]. Возможно, еще более интересен дефицит экспрессии XRCC1, подавляющий рост опухоли, что было выявлено в ходе экспериментов по индуцированию трех видов рака у мышей (рак толстой кишки, меланома, рак молочной железы)[23].

МСК - мутагенный путь репарации, поскольку всегда приводит к небольшим делециям[24]. С этой точки зрения НСК и ГР намного более аккуратны и эффективны[25]. Какой именно метод будет избран клеткой для починки двухцепочечного разрыва в ДНК -- определяется множеством факторов. Когда гены FEN1, Ligase III, MRE11, NBS1, PARP1 or XRCC1 подвергаются чрезмерной экспрессии (с FEN1 это происходит потому, что его промотр гипометелирован) неточный МСК-метод может быть более предпочтителен как вызывающий высокий уровень мутаций и повышающий риск рака.

При опухолях часто отмечается недостаточная экспрессия одного или нескольких генов репарации ДНК, однако чрезмерная экспрессия генов репарации ДНК менее распространена. Например, по крайней мере 36 ферментов репарации ДНК, когда они мутационно дефективны в клетках зародышевой линии, вызывают повышенный риск развития рака (hereditary cancer syndromes)[26]. (см. также DNA repair-deficiency disorder.) Аналогичным образом, экспрессия по меньшей мере 12 генов репарации ДНК часто оказывается эпигенетически подавлена во время некоторых раковых заболеваний. (См. также Epigenetically reduced DNA repair and cancer.) Как правило, недостаточная экспрессия репарационных генов приводит к увеличению количества повреждений в цепи ДНК, а значит увеличивает вероятность развития рака, однако если используется МСК-путь репарации ДНК, уже чрезмерная экспрессия генов FEN1, LIGIII, MRE1, PARP1, NBS1 и XRCC1 может привести к раку, поскольку, как уже говорилось, МСК достаточно мутагенный метод. Это подтверждается наблюдениями, во время которых подавление работы мутагенного белка XRCC1 (вовлеченного в процесс репарации ДНК и составляющего комплекс с белком LIGIII) приводило к снижению прогрессирования рака.

Примечания

  1. ↑ McVey M., Lee S. E. MMEJ repair of double-strand breaks (director's cut): deleted sequences and alternative endings (англ.) // Trends Genet.[англ.] : journal. — 2008. — Vol. 24, no. 11. — P. 529—538. — doi:10.1016/j.tig.2008.08.007. — PMID 18809224.
  2. ↑ Sharma S., Javadekar S. M., Pandey M., Srivastava M., Kumari R., Raghavan S. C. Homology and enzymatic requirements of microhomology-dependent alternative end joining (англ.) // Cell Death Dis : journal. — 2015. — Vol. 6. — P. e1697. — doi:10.1038/cddis.2015.58. — PMID 25789972. — PMC 4385936.
  3. ↑ Singh P., Yang M., Dai H., Yu D., Huang Q., Tan W., Kernstine K. H., Lin D., Shen B. Overexpression and hypomethylation of flap endonuclease 1 gene in breast and other cancers (англ.) // Mol. Cancer Res.[англ.] : journal. — 2008. — Vol. 6, no. 11. — P. 1710—1717. — doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0269. — PMID 19010819. — PMC 2948671.
  4. ↑ Lam J. S., Seligson D. B., Yu H., Li A., Eeva M., Pantuck A. J., Zeng G., Horvath S., Belldegrun A. S. Flap endonuclease 1 is overexpressed in prostate cancer and is associated with a high Gleason score (англ.) // BJU Int.[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 98, no. 2. — P. 445—451. — doi:10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x. — PMID 16879693.
  5. ↑ Kim J. M., Sohn H. Y., Yoon S. Y., Oh J. H., Yang J. O., Kim J. H., Song K. S., Rho S. M., Yoo H. S., Yoo H. S., Kim Y. S., Kim J. G., Kim N. S. Identification of gastric cancer-related genes using a cDNA microarray containing novel expressed sequence tags expressed in gastric cancer cells (англ.) // Clin. Cancer Res.[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 11, no. 2 Pt 1. — P. 473—482. — PMID 15701830.
  6. ↑ Wang K., Xie C., Chen D. Flap endonuclease 1 is a promising candidate biomarker in gastric cancer and is involved in cell proliferation and apoptosis (англ.) // Int. J. Mol. Med.[англ.] : journal. — 2014. — Vol. 33, no. 5. — P. 1268—1274. — doi:10.3892/ijmm.2014.1682. — PMID 24590400.
  7. ↑ Krause A., Combaret V., Iacono I., Lacroix B., Compagnon C., Bergeron C., Valsesia-Wittmann S., Leissner P., Mougin B., Puisieux A. Genome-wide analysis of gene expression in neuroblastomas detected by mass screening (англ.) // Cancer Lett.[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 225, no. 1. — P. 111—120. — doi:10.1016/j.canlet.2004.10.035. — PMID 15922863.
  8. ↑ Iacobuzio-Donahue C. A., Maitra A., Olsen M., Lowe A. W., van Heek N. T., Rosty C., Walter K., Sato N., Parker A., Ashfaq R., Jaffee E., Ryu B., Jones J., Eshleman J. R., Yeo C. J., Cameron J. L., Kern S. E., Hruban R. H., Brown P. O., Goggins M. Exploration of global gene expression patterns in pancreatic adenocarcinoma using cDNA microarrays (англ.) // Am. J. Pathol.[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 162, no. 4. — P. 1151—1162. — doi:10.1016/S0002-9440(10)63911-9. — PMID 12651607. — PMC 1851213.
  9. ↑ Nikolova T., Christmann M., Kaina B. FEN1 is overexpressed in testis, lung and brain tumors (англ.) // Anticancer Res.[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 29, no. 7. — P. 2453—2459. — PMID 19596913.
  10. ↑ Sallmyr A., Tomkinson A. E., Rassool F. V. Up-regulation of WRN and DNA ligase IIIalpha in chronic myeloid leukemia: consequences for the repair of DNA double-strand breaks (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology[англ.], 2008. — Vol. 112, no. 4. — P. 1413—1423. — doi:10.1182/blood-2007-07-104257. — PMID 18524993. — PMC 2967309.
  11. ↑ Herrero A. B., San Miguel J., Gutierrez N. C. Deregulation of DNA double-strand break repair in multiple myeloma: implications for genome stability (англ.) // PLOS One : journal. — 2015. — Vol. 10, no. 3. — P. e0121581. — doi:10.1371/journal.pone.0121581. — PMID 25790254. — PMC 4366222.
  12. ↑ Tobin L. A., Robert C., Nagaria P., Chumsri S., Twaddell W., Ioffe O. B., Greco G. E., Brodie A. H., Tomkinson A. E., Rassool F. V. Targeting abnormal DNA repair in therapy-resistant breast cancers (англ.) // Mol. Cancer Res.[англ.] : journal. — 2012. — Vol. 10, no. 1. — P. 96—107. — doi:10.1158/1541-7786.MCR-11-0255. — PMID 22112941. — PMC 3319138.
  13. ↑ Yuan S. S., Hou M. F., Hsieh Y. C., Huang C. Y., Lee Y. C., Chen Y. J., Lo S. Role of MRE11 in cell proliferation, tumor invasion, and DNA repair in breast cancer (англ.) // J. Natl. Cancer Inst.[англ.] : journal. — 2012. — Vol. 104, no. 19. — P. 1485—1502. — doi:10.1093/jnci/djs355. — PMID 22914783.
  14. ↑ Berlin A., Lalonde E., Sykes J., Zafarana G., Chu K. C., Ramnarine V. R., Ishkanian A., Sendorek D. H., Pasic I., Lam W. L., Jurisica I., van der Kwast T., Milosevic M., Boutros P. C., Bristow R. G. NBN gain is predictive for adverse outcome following image-guided radiotherapy for localized prostate cancer (англ.) // Oncotarget[англ.] : journal. — 2014. — Vol. 5, no. 22. — P. 11081—11090. — doi:10.18632/oncotarget.2404. — PMID 25415046. — PMC 4294365.
  15. ↑ Yang M. H., Chiang W. C., Chou T. Y., Chang S. Y., Chen P. M., Teng S. C., Wu K. J. Increased NBS1 expression is a marker of aggressive head and neck cancer and overexpression of NBS1 contributes to transformation (англ.) // Clin. Cancer Res.[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 12, no. 2. — P. 507—515. — doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-1231. — PMID 16428493.
  16. ↑ Hsu D. S., Chang S. Y., Liu C. J., Tzeng C. H., Wu K. J., Kao J. Y., Yang M. H. Identification of increased NBS1 expression as a prognostic marker of squamous cell carcinoma of the oral cavity (англ.) // Cancer Sci.[англ.] : journal. — 2010. — Vol. 101, no. 4. — P. 1029—1037. — doi:10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x. — PMID 20175780.
  17. ↑ Muvarak N., Kelley S., Robert C., Baer M. R., Perrotti D., Gambacorti-Passerini C., Civin C., Scheibner K., Rassool F. V. c-MYC Generates Repair Errors via Increased Transcription of Alternative-NHEJ Factors, LIG3 and PARP1, in Tyrosine Kinase-Activated Leukemias (англ.) // Mol. Cancer Res.[англ.] : journal. — 2015. — Vol. 13, no. 4. — P. 699—712. — doi:10.1158/1541-7786.MCR-14-0422. — PMID 25828893. — PMC 4398615.
  18. ↑ Newman E. A., Lu F., Bashllari D., Wang L., Opipari A. W., Castle V. P. Alternative NHEJ Pathway Components Are Therapeutic Targets in High-Risk Neuroblastoma (англ.) // Mol. Cancer Res.[англ.] : journal. — 2015. — Vol. 13, no. 3. — P. 470—482. — doi:10.1158/1541-7786.MCR-14-0337. — PMID 25563294.
  19. ↑ Mego M., Cierna Z., Svetlovska D., Macak D., Machalekova K., Miskovska V., Chovanec M., Usakova V., Obertova J., Babal P., Mardiak J. PARP expression in germ cell tumours (англ.) // J. Clin. Pathol.[англ.] : journal. — 2013. — Vol. 66, no. 7. — P. 607—612. — doi:10.1136/jclinpath-2012-201088. — PMID 23486608.
  20. ↑ Newman R. E., Soldatenkov V. A., Dritschilo A., Notario V. Poly(ADP-ribose) polymerase turnover alterations do not contribute to PARP overexpression in Ewing's sarcoma cells (англ.) // Oncol. Rep.[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 9, no. 3. — P. 529—532. — doi:10.3892/or.9.3.529. — PMID 11956622.
  21. ↑ Kang C. H., Jang B. G., Kim D. W., Chung D. H., Kim Y. T., Jheon S., Sung S. W., Kim J. H. The prognostic significance of ERCC1, BRCA1, XRCC1, and betaIII-tubulin expression in patients with non-small cell lung cancer treated by platinum- and taxane-based neoadjuvant chemotherapy and surgical resection (англ.) // Lung Cancer : journal. — 2010. — Vol. 68, no. 3. — P. 478—483. — doi:10.1016/j.lungcan.2009.07.004. — PMID 19683826.
  22. ↑ Kang C. H., Jang B. G., Kim D. W., Chung D. H., Kim Y. T., Jheon S., Sung S. W., Kim J. H. Differences in the expression profiles of excision repair crosscomplementation group 1, x-ray repair crosscomplementation group 1, and betaIII-tubulin between primary non-small cell lung cancer and metastatic lymph nodes and the significance in mid-term survival (англ.) // J Thorac Oncol[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 4, no. 11. — P. 1307—1312. — doi:10.1097/JTO.0b013e3181b9f236. — PMID 19745766.
  23. ↑ Pettan-Brewer C., Morton J., Cullen S., Enns L., Kehrli K. R., Sidorova J., Goh J., Coil R., Ladiges W. C. Tumor growth is suppressed in mice expressing a truncated XRCC1 protein (англ.) // Am J Cancer Res[англ.] : journal. — 2012. — Vol. 2, no. 2. — P. 168—177. — PMID 22432057. — PMC 3304571.
  24. ↑ Liang L., Deng L., Chen Y., Li G. C., Shao C., Tischfield J. A. Modulation of DNA end joining by nuclear proteins (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2005. — Vol. 280, no. 36. — P. 31442—31449. — doi:10.1074/jbc.M503776200. — PMID 16012167.
  25. ↑ Ottaviani D., LeCain M., Sheer D. The role of microhomology in genomic structural variation (англ.) // Trends Genet.[англ.] : journal. — 2014. — Vol. 30, no. 3. — P. 85—94. — doi:10.1016/j.tig.2014.01.001. — PMID 24503142.
  26. ↑ Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013).

Ссылки