Мишень рапамицина у млекопитающих

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Мишень рапамицина у млекопитающих
Идентификаторы
ПсевдонимыFKBP12-rapamycin complex-associated proteinFK506-binding protein 12-rapamycin complex-associated protein 1FK506 binding protein 12-rapamycin associated protein 2serine/threonine-protein kinase mTORrapamycin and FKBP12 target 1rapamycin associated protein FRAP2mechanistic target of rapamycin (serine/threonine kinase)Mechanistic target of rapamycinmammalian target of rapamycinFKBP12-rapamycin complex-associated protein 1FKBP-rapamycin associated proteinrapamycin target protein 1MTOR
Внешние IDGeneCards: [1]
Паттерн экспрессии РНК
Bgee
ЧеловекМышь (ортолог)
BioGPS
Дополнительные справочные данные
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

н/д

н/д

Ensembl

н/д

н/д

UniProt

н/д

н/д

RefSeq (мРНК)

н/д

н/д

RefSeq (белок)

н/д

н/д

Локус (UCSC)н/дн/д
Поиск по PubMedн/дн/д
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)
Структуры TOR, TORC1, TORC2

Мишень рапамицина млекопитающих (англ. target of rapamycin (TOR); mammalian target of rapamycin (mTOR); FK506 binding protein 12-rapamycin associated protein 1 (FRAP1)) — протеинкиназа серин-треониновой специфичности, которая в клетке существует как субъединица внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов TORC1 и TORC2. В составе этих комплексов TOR регулирует клеточный рост и выживание. Комплекс TORC1 является мишенью иммунодепрессанта рапамицина (это объясняет название белка «мишень рапамицина»).

Открыта группой учёных под руководством Майкла Холла из Biozentrum University of Basel[англ.] в 1991 году[1].

Функции

TOR1 и TOR2 играют центральную роль в контроле клеточного роста. Несмотря на то, что эти белки структурно похожи, их функции неодинаковы. Нарушение TOR1 почти не имеет эффекта на клетки, а нарушение TOR2 приводит к организации актинового цитоскелета, синтезу сфинголипидов, к эндоцитозу и к остановке клеточного цикла на G2/M фазе. Нарушение же обоих белков приводит к остановке клеточного цикла на фазе G0. Таким образом, TOR2 имеет две области функционирования: одна — самостоятельная, другая — совместная с TOR1, но оба пути приводят к контролю клеточного цикла на разных фазах. 

TOR млекопитающих

Активация

mTORC1

В состав комплекса mTORC1 помимо mTOR входят дополнительные белки: raptor (англ. regulatory-associated protein of TOR), mLST8 (англ. mammalian lethal with Sec13 protein 8), или GβL, и PRAS40 (англ. proline-rich PKB/AKT substrate 40 kDa)[2].

mTORC1 активируется факторами роста или аминокислотами. Причём при активации mTORC1 аминокислотами сигнал опосредуется ГТФазами Rag и приводит к релокализации комплекса. При активации mTORC1 факторами роста сигнал включает фосфорилирование TSC1-TSC2 под действием AKT1, что приводит к активации ГТФазы RHEB, которая активирует непосредственно mTORC1. Активация mTORC1 стимулирует биосинтез белка за счёт фосфорилирования ключевых регуляторов трансляции мРНК. mTORC1 фосфорилирует ингибирующий белок EIF4EBP1, который в результате высвобождается и разблокирует фактор инициации трансляции 4E (eIF4E). Кроме этого, активированный mTORC1 фосфорилирует и активирует p70 киназу рибосомального белка S6 (S6K1), что также стимулирует синтез белка[3]. Рапамицин ингибирует mTORC1 и блокирует размножение клеток, что используется при трансплантации для ингибирования пролиферации лейкоцитов и подавления иммунного ответа.

mTORC2

В состав комплекса mTORC2 вместе с mTOR входят GβL, rictor (англ. rapamycin-insensitive companion of TOR), mSin1 (англ. mammalian stress-activated protein kinase (SAPK)-interacting protein 1) и protor (англ. protein observed with rictor)[2].

mTORC2 активируется только факторами роста. В сигнальном пути mTORC2 находится перед ГТФазами Rho и регулирует организацию актинового цитоскелета, выживание клеток и метаболизм липидов. К субстратам mTORC2 относятся AKT, SGK (англ. serum glucocorticoid-induced kinase) и некоторые изоформы протеинкиназы C[3]. mTORC2 в отличие от mTORC1 не чувствителен к иммуносупрессанту рапамицину.

Ингибирование

Наиболее известным ингибитором mTOR является бактериальный токсин рапамицин. Более эффективным ингибитором чем рапамицин и его производное эверолимус является PP242, который ингибирует как mTORC1, так и mTORC2.[4][5] Проходит клинические испытания также сапанисертиб — экспериментальный пероральный высокоселективный ингибитор киназы mTOR (который подавляет как mTORC1, так и mTORC2), действующий путем конкурирования с аденозинтрифосфатом.[6]

В клетке mTOR ингибируется белками семейства сестринов[7] (см. SESN1 и SESN2). Ингибируя TORC1, сестрины могут перепрограммировать клетки на адаптацию к стрессовым условиям. От них зависит в основном p53-опосредованная регуляция mTOR позволяющая р53 подавлять рост клеток и защищать от болезней пожилого возраста.[8][9]

Ингибирование mTORC1 способствует увеличению максимальной продолжительности жизни.[10] Тем не менее это ингибирование mTOR не предотвращает признаки и симптомы старения, оно увеличивает продолжительность жизни за счет подавления определенных патологий, ограничивающих жизнь пожилых животных.[11][12] При этом ограничение в питании и игибирование mTOR, по-видимому, увеличивают продолжительность жизни и замедляют старение в значительной степени разными механизмами и воздействуя на разные пути.[12]

TOR дрожжей

Структура

TOR высококонсервативна у эукариот, у дрожжей представлена двумя паралогами: TOR1 и TOR2. Оба паралога имеют массу 282 кДа и они идентичны на 67%. С каждым из них может взаимодействовать комплекс FKBP-рапамицин (рапамицин активен только в этом комплексе). Все TOR имеют схожую доменную структуру. Ближе к N-концу прослеживаются HEAT-повторы (встречаются в белках hungtingtin, elongation factor 3, the A subunit of PP2A и в TOR1), которые формируют α-спирали и являются регионом связывания TOR-комплексов. Центральный FAT-домен и C-концевой FATC-домен фланкируют киназный и FRB домены. FRB-домен это FKBP-рапамицин связывающий участок.

Комплексы TORC1 и TORC2 дрожжей

Комплекс TORC1 состоит из белков Kog1, Lst8, Tco89 и может включать в себя или TOR1 или TOR2. Его масса 2 МДа и предположительно этот комплекс представляет собой димер. Он рапамицин-чувствительный и выполняет TOR-shared функцию. В клетке сконцентрирован на мембране вакуоли.

EGO (escape from rapamycin-induced growth arrest) комплекс является главным регулятором TORC1. Он состоит из четырех белков: пальмитированного и миристиолированного белка Ego1, трансмембранного белка Ego3 и двух ГТФаз Gtr1 и Gtr2. Этот комплекс чувствителен к внеклеточному уровню лейцина и к внутривакуольному уровню аминокислот. В зависимости от конфигурации ГТФаз, входящих в состав комплекса, активируется или инактивируется TORC1. В активированном состоянии комплекс посредством фосфорилирования Sch9 стимулирует клеточный рост, повышая анаболические процессы и снижая катаболические процессы и программы стресс-ответа.

Комплекс TORC1 также ускоряет старение, его ингибирование и блокирование Sch9 продлевает жизнь дрожжей, червей, мух и мышей. Одним из известных ингибиторов является рапамицин. В клинической биологии используется при трансплантации для ингибирования пролиферации лейкоцитов и подавления иммунного ответа.

Комплекс TORC2 включает в себя TOR2, Avo1, Avo2, Avo3, Bit61 (и/или его паралог Bit2), и Lst8 (Рис.2C).  Он расположен около плазматической мембраны, является не чувствительным к рапамицину, выполняет вторую из описанных выше функцию. TORC2 фосфорилирует Ypk и SLM, что приводит к организации актинового цитоскелета, синтезу сфинголипидов, и к эндоцитозу.

См.также

Примечания

  1. ↑ Heitman J., Movva N. R., Hall M. N. Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast (англ.) // Science : journal. — 1991. — August (vol. 253, no. 5022). — P. 905—909. — doi:10.1126/science.1715094. — PMID 1715094.
  2. ↑ 1 2 Cell Signaling Biology. Дата обращения: 24 июля 2013. Архивировано 29 августа 2013 года.
  3. ↑ 1 2 Mendoza M. C., Er E. E., Blenis J. The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways: cross-talk and compensation // Trends Biochem Sci. — 2011. — Т. 36, вып. 6. — С. 320—328. — doi:10.1016/j.tibs.2011.03.006. — PMID 21531565. Архивировано 12 мая 2020 года.
  4. ↑ Feldman, M. E., Apsel, B., Uotila, A., Loewith, R., Knight, Z. A., Ruggero, D., & Shokat, K. M. (2009). Active-site inhibitors of mTOR target rapamycin-resistant outputs of mTORC1 and mTORC2. PLoS Biol, 7(2), e1000038. PMID 19209957 PMC 2637922 doi:10.1371/journal.pbio.1000038
  5. ↑ Lu, Z., Shi, X., Gong, F., Li, S., Wang, Y., Ren, Y., ... & Hou, G. (2020). RICTOR/mTORC2 affects tumorigenesis and therapeutic efficacy of mTOR inhibitors in esophageal squamous cell carcinoma. Acta Pharmaceutica Sinica B, 10(6), 1004 -1019. PMID 32642408 PMC 7332809 doi:10.1016/j.apsb.2020.01.010
  6. ↑ Voss, M. H., Gordon, M. S., Mita, M., Rini, B., Makker, V., Macarulla, T., ... & Burris, H. A. (2020). Phase 1 study of mTORC1/2 inhibitor sapanisertib (TAK-228) in advanced solid tumours, with an expansion phase in renal, endometrial or bladder cancer. British journal of cancer, 123(11), 1590-1598. PMID 32913286 PMC 7686313 doi:10.1038/s41416-020-01041-x
  7. ↑ Protein shown to be natural inhibitor of aging in fruit fly model (англ.). ScienceDaily (5 марта 2010). Дата обращения: 2 мая 2019. Архивировано 2 мая 2019 года.
  8. ↑ Budanov, A. V., & Karin, M. (2008). p53 Target Genes Sestrin1 and Sestrin2 Connect Genotoxic Stress and mTOR Signaling. Cell, 134(3), 451–460. doi:10.1016/j.cell.2008.06.028
  9. ↑ Kishimoto, Y., Kondo, K., & Momiyama, Y. (2021). The Protective Role of Sestrin2 in Atherosclerotic and Cardiac Diseases. International Journal of Molecular Sciences, 22(3), 1200. PMID 33530433 PMC 7865804 doi:10.3390/ijms22031200
  10. ↑ Dumas, S. N., & Lamming, D. W. (2020). Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. The Journals of Gerontology: Series A, 75(1), 14-23. PMID 30794726 PMC 6909887 doi:10.1093 / gerona / glz056
  11. ↑ Neff, F., Flores-Dominguez, D., Ryan, D. P., Horsch, M., Schröder, S., Adler, T., ... & Ehninger, D. (2013). Rapamycin extends murine lifespan but has limited effects on aging. The Journal of clinical investigation, 123(8), 3272-3291. PMID 3863708 PMC 3726163 doi:10.1172/JCI67674
  12. ↑ 1 2 Unnikrishnan, A., Kurup, K., Salmon, A. B., & Richardson, A. (2020). Is rapamycin a dietary restriction mimetic?. The Journals of Gerontology: Series A, 75(1), 4-13. PMID 30854544 PMC 6909904 doi:10.1093/gerona/glz060

Литература

  • Saxton RA, Sabatini DM (March 2017). "mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease". Cell. 168 (6): 960—976. doi:10.1016/j.cell.2017.02.004. PMC 5394987. PMID 28283069.
  • Oleksak, P., Nepovimova, E., Chrienova, Z., Musilek, K., Patocka, J., & Kuca, K. (2022). Contemporary mTOR inhibitor scaffolds to diseases breakdown: A patent review (2015–2021). European Journal of Medicinal Chemistry, 114498. doi:10.1016/j.ejmech.2022.114498
  • Mao, B., Zhang, Q., Ma, L., Zhao, D. S., Zhao, P., & Yan, P. (2022). Overview of Research into mTOR Inhibitors. Molecules, 27(16), 5295. doi:10.3390/molecules27165295
  • Robert A. Saxton, David M. Sabatini (2017). mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell, 168(6):960–976 DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.004
  • Loewith R, Hall MN. 2011. Target of rapamycin (TOR) in nutrient signaling and growth control. Genetics 189(4):1177-201
  • Loewith R, Jacinto E, Wullschleger S, Lorberg A, Crespo J, Bonenfant D, Oppliger W, Jenoe P, Hall M. 2002. Two TOR complexes, only one of which is rapamycin sensitive, have distinct roles in cell growth control. Mol Cell 10: 457 –468
  • Stan, R., M. M. McLaughlin, R. Cafferkey, R. K. Johnson, M. Rosenberg et al., 1994 Interaction between FKBP12-rapamycin and TOR involves a conserved serine residue. J. Biol. Chem. 269: 32027– 32030
  • Kunz, J., R. Henriquez, U. Schneider, M. Deuter-Reinhard, N. R. Movva et al., 1993 Target of rapamycin in yeast, TOR2, is an essential phosphatidylinositol kinase homolog required for G1 progression. Cell 73: 585–596
  • Kunz, J., U. Schneider, I. Howald, A. Schmidt, and M. N. Hall, 2000 HEAT repeats mediate plasma membrane localization of Tor2p in yeast. J. Biol. Chem. 275: 37011–37020
  • Barbet, N. C., U. Schneider, S. B. Helliwell, I. Stansfield, M. F. Tuite et al., 1996 TOR controls translation initiation and early G1 progression in yeast. Mol. Biol. Cell 7: 25–42
  • Bjedov, I., J. M. Toivonen, F. Kerr, C. Slack, J. Jacobson et al., 2010 Mechanisms of life span extension by rapamycin in the fruit fly Drosophila melanogaster. Cell Metab. 11: 35–46
  • Harrison, D. E., R. Strong, Z. D. Sharp, J. F. Nelson, C. M. Astle et al., 2009 Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature 460: 392–395
  • Kaeberlein, M., R. W. Powers III. K. K. Steffen, E. A. Westman, D. Hu et al., 2005 Regulation of yeast replicative life span by TOR and Sch9 in response to nutrients. Science 310: 1193–1196
  • Vellai, T., K. Takacs-Vellai, Y. Zhang, A. L. Kovacs, L. Orosz et al., 2003 Genetics: influence of TOR kinase on lifespan in C. elegans. Nature 426: 620

Ссылки