Молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждениями (DAMP)

Перейти к навигацииПерейти к поиску

Молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждениями (DAMPs), также известный как молекулярный фрагмент, ассоциированный с опасностью, является молекулой, способной инициировать неинфекционный воспалительный ответ. В отличие от этого, патоген-ассоциированный молекулярный фрагмент молекул (PAMPs) инициирует воспалительный ответ на инфекционный возбудитель[1]. Множество белков DAMPs находятся в клеточном ядре и внутриклеточной жидкости. В случае, если они окажутся вне клетки или на её поверхности в результате повреждения тканей, они будут двигаться от восстановительной к окислительной среде, что приводит к их денатурации[2]. Кроме того, после некроза (разновидность гибели клеток), опухолевая ДНК высвобождается из ядра, и вне клетки становится DAMP[3].

История

Два документа, появившееся в одном и том же году обеспечили глубокое понимание врожденной иммунной реактивности, описав последовательную природу адаптивного иммунного ответа. Первый[4] появился из области хирурги и трансплантологии, где производилось проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Введение рекомбинантной человеческой супероксиддисмутазы (rh-SOD) у реципиентов с почечными аллотрансплантатами продемонстрировало длительную выживаемость пациентов и трансплантатами с улучшением как острого, так и хронического отторжения событий. Они предположили, что эффект был связан с его антиоксидантным действием на начальной стадии ишемии/реперфузионного повреждения почечного аллотрансплантата, тем самым снижая иммуногенность из аллотрансплантата и стресс клеток. Таким образом, свободный радикал-опосредованной реперфузионное повреждение-был замечен содействие процессу врожденного и последующих адаптивных иммунных реакций. Второе,[5] предположил возможность того, что иммунная система обнаружила «опасность», через серию, что бы мы сейчас называем ущерба, связанного молекулярного паттерна молекул (в damps), работая согласованно с как позитивные, так и негативные сигналы, получаемые из других тканей. Таким образом эти два документа вместе предвещало современном понимании роли амортизирует и редокс отзывы здесь, видимо, важно для обоих растений и животных, устойчивость к патогенам и реакция клеточного повреждения или ущерб. Хотя многие иммунологи заметили, что различные «сигнал опасности» может инициировать врожденного иммунного ответа, в «сырости» описал сон и Matzinger в 2004 году впервые.[6]

Примеры в DAMPs

DAMPs значительно отличаются по типу клеток (эпителиальных или соединительной ткани зародышей) и поврежденной ткани. Семейство белков DAMPs включают в себя внутриклеточные белки, такие как белки теплового шока[7] или HMGB1[8], и протеины, полученные из межклеточного матрикса, образующаяся в результате повреждения тканей, такие как фрагменты гиалуронана.[9] Примеры небелковых DAMPs, включают АТФ,[10][11] мочевая кислота[12] сульфат гепарина и ДНК.[3]

HMGB1

В хроматин-связанных белков высокой мобильности группы коробка 1 (HMGB1) — формирующий прототип распался секретируемых белков [ЗОЗ], секретируемый гемопоэтических клеток через лизосомы-опосредованного пути.[13] Это является основным медиатором эндотоксиновый шок[14] и действует на нескольких иммунных клеток, чтобы вызвать воспалительные реакции, влажная.[8] известные рецепторы для HMGB1 включают TLR2, TLR4 и ярость (рецептор для конечных продуктов Гликирования). HMGB1 может индуцировать дендритные клетки созревание через усиление активности CD80, CD83, cd86 как при и CD11c, стимулируют выработку других провоспалительных цитокинов в миелоидных клеток (ил-1, ФНО-а, ил-6, ил-8), а также активируют экспрессию молекул клеточной адгезии (с icam-1, VCAM-1) на эндотелиальных клетках.

ДНК и РНК

Наличие ДНК где бы то ни было, кроме ядра или митохондрии, воспринимается как DAMP и вызывает ответ, опосредуемый TLR9 и DAI, которые управляют клеточной активацией и иммунореактивностью. Поврежденные РНК, выделившиеся из УФ-пораженных кератиноцитов, вызываеют активацию TLR3 на интактных кератиноцитах. Активация TLR3 стимулирует продукцию TNF-alpha и IL-6, которые инициируют кожные воспаления, связанные с загаром.[15]

S100 Молекулы

S100-это многогенное семейство кальций модулированных белков, участвующих во внутриклеточной и внеклеточной регуляции, возможно связаны с раком, а также с травмами нейронов[16][17][18][19][20].

Пуриновые метаболиты — АТФ, аденозин, мочевая кислота

Нуклеотиды (например, АТФ) и нуклеозиды (например, аденозин), которые достигли внеклеточное пространство могут также служить в качестве сигналов опасности, сигнализируя через пуринергические рецепторы.[21] АТФ и аденозин выпускаются в высоких концентрациях после катастрофических нарушений в клетки, как это происходит в некротической гибели клеток.[22] Внеклеточный АТФ приводит в действие дегрануляцию тучных клеток посредством сигнализации через P2X7 рецепторы.[23][24][21] Аналогично, аденозин приводит в действие дегрануляцию через Р1 рецепторы. Мочевая кислота является также эндогенным сигналом опасности выпускаюшимся поврежденными клетками[25]

Фрагменты гиалуронана

Способность иммунной системы распознавать фрагменты гиалуронана является одним из примеров того, как в DAMP может быть гликаном или гликоконъюгатом.[26]

Клинические цели в различных расстройствах

Теоретически, терапевтические применения в этой области возможны для лечения заболеваний, таких как артрит, рак, ишемия-реперфузия, инфаркта миокарда и инсульта может включать опционально:

  1. Предотвращение освобождения DAMP [проапоптотическая терапия; платиновая; этил пируват];
  2. Нейтрализации или блокирования DAMP внеклеточно [анти-HMGB1; расбуриказу; sRAGE и др.];
  3. Блокирование рецепторов DAMP или сигнальности [маленькая молекула антоганист RAGE; антагонисты TLR4; антитела к DAMP-R].

Примечания

  1. ↑ Janeway C. Immunogenicity signals 1,2,3 ... and 0 (англ.) // Immunol. Today[англ.] : journal. — 1989. — September (vol. 10, no. 9). — P. 283—286. — doi:10.1016/0167-5699(89)90081-9. — PMID 2590379.
  2. ↑ Rubartelli A., Lotze M.T. Inside, outside, upside down: damage-associated molecular-pattern molecules (DAMPs) and redox (англ.) // Trends Immunol.[англ.] : journal. — 2007. — October (vol. 28, no. 10). — P. 429—436. — doi:10.1016/j.it.2007.08.004. — PMID 17845865.
  3. ↑ 1 2 Farkas A.M., Kilgore T.M., Lotze M.T. Detecting DNA: getting and begetting cancer (неопр.) // Curr Opin Investig Drugs. — 2007. — December (т. 8, № 12). — С. 981—986. — PMID 18058568.
  4. ↑ Land W., Schneeberger H., Schleibner S. et al. The beneficial effect of human recombinant superoxide dismutase on acute and chronic rejection events in recipients of cadaveric renal transplants (англ.) // Transplantation : journal. — 1994. — January (vol. 57, no. 2). — P. 211—217. — doi:10.1097/00007890-199401001-00010. — PMID 8310510.
  5. ↑ Matzinger P. Tolerance, danger, and the extended family (неопр.) // Annu. Rev. Immunol.. — 1994. — Т. 12. — С. 991—1045. — doi:10.1146/annurev.iy.12.040194.005015. — PMID 8011301.
  6. ↑ Seong S.Y., Matzinger P. Hydrophobicity: an ancient damage-associated molecular pattern that initiates innate immune responses (англ.) // Nature Reviews Immunology : journal. — Nature Publishing Group, 2004. — Vol. 4, no. 6. — P. 469—478. — doi:10.1038/nri1372. — PMID 15173835.
  7. ↑ Panayi G.S., Corrigall V.M., Henderson B. Stress cytokines: pivotal proteins in immune regulatory networks; Opinion (англ.) // Curr. Opin. Immunol. : journal. — 2004. — August (vol. 16, no. 4). — P. 531—534. — doi:10.1016/j.coi.2004.05.017. — PMID 15245751.
  8. ↑ 1 2 Scaffidi P., Misteli T., Bianchi M.E. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation (англ.) // Nature : journal. — 2002. — July (vol. 418, no. 6894). — P. 191—195. — doi:10.1038/nature00858. — PMID 12110890.
  9. ↑ Scheibner K.A., Lutz M.A., Boodoo S., Fenton M.J., Powell J.D., Horton M.R. Hyaluronan fragments act as an endogenous danger signal by engaging TLR2 (англ.) // J. Immunol.[англ.] : journal. — 2006. — July (vol. 177, no. 2). — P. 1272—1281. — doi:10.4049/jimmunol.177.2.1272. — PMID 16818787.
  10. ↑ Boeynaems J.M., Communi D. Modulation of inflammation by extracellular nucleotides (англ.) // J. Invest. Dermatol.[англ.] : journal. — 2006. — May (vol. 126, no. 5). — P. 943—944. — doi:10.1038/sj.jid.5700233. — PMID 16619009.
  11. ↑ Bours M.J., Swennen E.L., Di Virgilio F., Cronstein B.N., Dagnelie P.C. Adenosine 5'-triphosphate and adenosine as endogenous signaling molecules in immunity and inflammation (англ.) // Pharmacol. Ther. : journal. — 2006. — November (vol. 112, no. 2). — P. 358—404. — doi:10.1016/j.pharmthera.2005.04.013. — PMID 16784779.
  12. ↑ Shi Y., Evans J.E., Rock K.L. Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells (англ.) // Nature : journal. — 2003. — October (vol. 425, no. 6957). — P. 516—521. — doi:10.1038/nature01991. — PMID 14520412.
  13. ↑ Gardella S., Andrei C., Ferrera D. et al. The nuclear protein HMGB1 is secreted by monocytes via a non-classical, vesicle-mediated secretory pathway (англ.) // EMBO Rep.[англ.] : journal. — 2002. — October (vol. 3, no. 10). — P. 995—1001. — doi:10.1093/embo-reports/kvf198. — PMID 12231511. — PMC 1307617.
  14. ↑ Wang H., Bloom O., Zhang M. et al. HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice (англ.) // Science : journal. — 1999. — July (vol. 285, no. 5425). — P. 248—251. — doi:10.1126/science.285.5425.248. — PMID 10398600.
  15. ↑ Bernard J.J., Cowing-Zitron C., Nakatsuji T., Muehleisen B., Muto J., Borkowski A.W., Martinez L., Greidinger E.L., Yu B.D., Gallo RL. Ultraviolet radiation damages self noncoding RNA and is detected by TLR3 (англ.) // Nature Medicine : journal. — 2012. — Vol. 18. — P. 1286—1290. — doi:10.1038/nm.2861.
  16. ↑ Diederichs S., Bulk E., Steffen B. et al. S100 family members and trypsinogens are predictors of distant metastasis and survival in early-stage non-small cell lung cancer (англ.) // Cancer Research[англ.] : journal. — American Association for Cancer Research[англ.], 2004. — August (vol. 64, no. 16). — P. 5564—5569. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-2004. — PMID 15313892.
  17. ↑ Emberley E.D., Murphy L.C., Watson P.H. S100A7 and the progression of breast cancer (англ.) // Breast Cancer Res.[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 6, no. 4. — P. 153—159. — doi:10.1186/bcr816. — PMID 15217486. — PMC 468668.
  18. ↑ Emberley E.D., Murphy L.C., Watson P.H. S100 proteins and their influence on pro-survival pathways in cancer (англ.) // Biochem. Cell Biol.[англ.] : journal. — 2004. — August (vol. 82, no. 4). — P. 508—515. — doi:10.1139/o04-052. — PMID 15284904.
  19. ↑ Lin J., Yang Q., Yan Z. et al. Inhibiting S100B restores p53 levels in primary malignant melanoma cancer cells (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2004. — August (vol. 279, no. 32). — P. 34071—34077. — doi:10.1074/jbc.M405419200. — PMID 15178678.
  20. ↑ Marenholz I., Heizmann C.W., Fritz G. S100 proteins in mouse and man: from evolution to function and pathology (including an update of the nomenclature) (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun.[англ.] : journal. — 2004. — October (vol. 322, no. 4). — P. 1111—1122. — doi:10.1016/j.bbrc.2004.07.096. — PMID 15336958.
  21. ↑ 1 2 Russo M.V., McGavern D.B. Immune Surveillance of the CNS following Infection and Injury (англ.) // Trends Immunol.[англ.] : journal. — 2015. — Vol. 36, no. 10. — P. 637—650. — doi:10.1016/j.it.2015.08.002. — PMID 26431941.
  22. ↑ Zeh H.J., Lotze M.T. Addicted to death: invasive cancer and the immune response to unscheduled cell death (англ.) // J. Immunother. : journal. — 2005. — Vol. 28, no. 1. — P. 1—9. — doi:10.1097/00002371-200501000-00001. — PMID 15614039.
  23. ↑ Kurashima Y., Kiyono H. New era for mucosal mast cells: their roles in inflammation, allergic immune responses and adjuvant development (англ.) // Exp. Mol. Med. : journal. — 2014. — Vol. 46. — P. e83. — doi:10.1038/emm.2014.7. — PMID 24626169. — PMC 3972796.
  24. ↑ Kurashima Y., Amiya T., Nochi T., et al. Extracellular ATP mediates mast cell-dependent intestinal inflammation through P2X7 purinoceptors (англ.) // Nature Communications : journal. — Nature Publishing Group, 2012. — Vol. 3. — P. 1034. — doi:10.1038/ncomms2023. — PMID 22948816. — PMC 3658010.
  25. ↑ Shi Y., Evans J. E. et al. Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells (англ.) // Nature : journal. — 2003. — Vol. 425, no. 6957. — P. 516—521. — doi:10.1038/nature01991. — PMID 14520412.
  26. ↑ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015).

Ссылки

  • Maverakis E., Kim K., Shimoda M., Gershwin M., Patel F., Wilken R., Raychaudhuri S., Ruhaak L.R., Lebrilla C.B. Glycans in the immune system and The Altered Glycan Theory of Autoimmunity (англ.) // J Autoimmun[англ.] : journal. — 2015. — Vol. 57, no. 6. — P. 1—13. — doi:10.1016/j.jaut.2014.12.002. — PMID 25578468.