Мутация сдвига рамки считывания

Перейти к навигацииПерейти к поиску

Мутация сдвига рамки считывания (также фреймшифт-мутация) — тип мутации в последовательности ДНК, для которого характерна вставка или делеция нуклеотидов, в количестве не кратном трём. В результате происходит сдвиг рамки считывания при транскрипции мРНК. Мутации сдвига рамки считывания делятся на мишенные, немишенные, мишенные задерживающиеся и немишенные задерживающиеся мутации сдвига рамки считывания.

Следует различать мутацию сдвига рамки считывания, в которой происходит вставка или делеция нуклеотида, от однонуклеотидного полиморфизма, в котором происходит замена одного нуклеотида на другой.

Механизм действия

В связи с триплетным характером генетического кода, вставка или делеция числа нуклеотидов, не кратных трём, приводит к сильному искажению информации в транскрибируемой мРНК. Также в результате может появиться стоп-кодон, что приводит к преждевременной терминации синтеза белка.

Также может возникнуть и обратная ситуация, когда изменённый стоп-кодон начинает кодировать какую-либо аминокислоту. Это приводит к аномальному удлинению полипептидной цепи. Когда делеция и вставка кодонов происходят друг за другом последовательно в одной и той же точке цепи кодонов в ДНК, это может привести к синтезу белка нужной длины, но с другой аминокислотой в измененном фрагменте (SNP-мутация — однонуклеотидный полиморфизм).

Мишенная мутация сдвига рамки считывания

Мишенная мутация сдвига рамки считывания — это мутация сдвига рамки считывания, которая появляется напротив повреждений ДНК, способных останавливать синтез ДНК. Например, напротив циклобутановых пиримидиновых димеров[1] — основной причине ультрафиолетового мутагенеза. Термин происходит от слова «мишень». Часть мишенных мутаций сдвига рамки, например, инсерции и делеции в один нуклеотид, можно отнести к точечным мутациям. Они делятся на мишенные делеции, мишенные инсерции, мишенные сложные делеции и мишенные сложные инсерции и, соответственно, на мишенные задерживающиеся делеции, мишенные задерживающиеся инсерции, мишенные задерживающиеся сложные делеции и мишенные задерживающиеся сложные инсерции[2][3].

Механизмы образования мишенных мутаций сдвига рамки считывания

В настоящее время наиболее обоснованной моделью, объясняющей механизм образования мутаций сдвига рамки, считается модель Стрейзингера[4][5], которая предполагает, что причина образования мутаций сдвига рамки лежит в появлении брешей и проскальзывании нити ДНК во время синтеза[6]. Было показано, что образование делеций связано с появлением петель или выпуклостей в молекуле ДНК[7].

В рамках полимеразно-таутомерной модели ультрафиолетового мутагенеза были развиты модели механизмов образования мишенных инсерций[8], мишенных делеций[9] и мишенных сложных инсерций[10], вызванных цис-син-циклобутановыми тиминовыми димерами. Структурный анализ встраивания канонических оснований ДНК напротив цис-син-циклобутановых тиминовых димеров, содержащих тимин в одной определенной редкой таутомерной форме, показал, что напротив них невозможно встроить ни одно каноническое основание так, чтобы образовались водородные связи между основаниями в этой редкой таутомерной форме, и каноническими основаниями ДНК. Напротив цис-син-циклобутановых тиминовых димеров, содержащих молекулы тимина в этой редкой таутомерной форме, могут появиться бреши в один нуклеотид. Проскальзывание нити ДНК и образование петель может привести к образовании делеций или инсерций.

Патологии, вызванные мутациями сдвига рамки считывания

Примечания

  1. ↑ Wang CI, Taylor JS. 1992. In vitro evidence that UV-induced frameshift and substitution mutations at T tracts are the result of misalignment-mediated replication past a specific thymine dimer. Biochemistry 31:3671-3681.
  2. ↑ Kobayashi S, Valentine MR, Pham P, O’Donnell M, Goodman MF. 2002. Fidelity of Escherichia coli DNA polymerase IV. Preferential generation of small deletion mutations by dNTP-stabilized misalignment. J Biol Chem 277:34198-34207.
  3. ↑ Kim SR, Matsui K, Yamada P, Gruz P, Nohm T. 2001. Roles of chromosomal and episomal dinB genes encoding Pol IV in targeted and untargeted mutagenesis in Escherichia coli. Mol Genet Genomics 266:207-215.
  4. ↑ Strand M, Prolla TA, Liskay RM, Petes TD. 1993. Destabilization of tracts of simple repetitive DNA in yeast by mutations affecting DNA mismatch repair. Nature 365:274-276.
  5. ↑ Bzymek M, Saveson CJ, Feschenko VV, Lovett ST. 1999. Slipped misalignment mechanisms of deletion formation: in vivo susceptibility to nucleases. J Bacteriol, 181:477-482.
  6. ↑ Streisinger G, Okada J, Emerich J, Newrich J, Tsugita A, Terraghi E, Inouye M. 1966. Frameshift mutations and the genetic code. Cold Spring Harbor Symp Quant Biol 31:77-84.
  7. ↑ Baase WA, Jose D, Ponedel BC, von Hippel PH, Johnson NP. 2009. DNA models of trinucleotide frameshift deletions: the formation of loops and bulges at the primer-template junction. Nucleic Acids Res. 37:1682-1689.
  8. ↑ Grebneva H. A. 2014. Mechanisms of targeted frameshift mutations: insertions arising during error-prone or SOS synthesis of DNA containing cis-syn cyclobutane thymine dimers. Mol Biol (Mosk) 48:457-467.
  9. ↑ Grebneva H. A. A polymerase — tautomeric model for targeted frameshift mutations: deletions formation during error-prone or SOS replication of double-stranded DNA containing cis-syn cyclobutane thymine dimers. J. Phot. Mat. Techn. 2015. 1: 19-26.
  10. ↑ Гребнева Е. А. 2015. Механизмы образования мишенных сложных инсерций при синтезе молекулы ДНК, содержащей цис-син циклобутановые тиминовые димеры. Доклады НАН Украины № 5, с. 145—154.

Литература

  • Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. — М.: «Мир», 1993. — Т. 2. — С. 98. — 415 с. — 12 000 экз. — ISBN 5-03-001775-5.