Недостаточность дигидроптеридинредуктазы

Перейти к навигацииПерейти к поиску

Недостаточность дигидроптеридинредуктазы — генетическое расстройство синтеза тетрагидробиоптерина (BH4), вызываемое мутациями гена QDPR. Мутации гена нарушают работу фермента 6,7-дигидроптеридинредуктазы (ДГПР), отвечающего за регенерацию BH4. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Симптомы

Заболевание проявляется такими симптомами, как повышение концентрации фенилаланина (гиперфенилаланинемия), микроцефалия, гипотония, умственная отсталость и эпилептические судороги. Доля пациентов с микроцефалией достигает 25%, в то время как при других формах недостаточности BH4 микроцефалия отмечается у 1% пациентов[1].

Диагностика

Для надёжной диагностики заболевания выполняют анализ активности фермента ДГПР методом сухой капли крови (Dried Blood Spot, DBS) — этот анализ позволяет отличить недостаточность ДГПР от других форм недостаточности BH4[1].

Терапия

Снижение уровня фенилаланина в крови у пациента с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы после назначения сапроптерина. Для сравнения, нормальный диапазон составляет до 25 до 90 мкмоль/л. Момент назначения сапроптерина дигидрохлорида (20 мг/кг/сутки) указан стрелкой. В 2019 году пациент был переведен на дозу 30 мг/кг/сутки. Из описания клинического случая, Charles Marques Lourenço et al., 2021 год.[2]

Терапия заключается в назначении диеты с ограничением фенилаланина вкупе с систематическим мониторингом уровней фенилаланина в крови. Помимо диеты для контроля уровня фенилаланина может назначаться сапроптерин, искусственный аналог тетрагидробиоптерина.

Для восполнения уровня дофамина в мозге пациентам назначают леводопу в сочетании с ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот, действующим за пределами ЦНС (карбидопа или бенсеразид). Ингибитор позволяет леводопе превращаться в дофамин именно в центральной нервной системе, повышая эффективность терапии.

Поскольку недостаточность BH4 при данном заболевании затрудняет преобразование триптофана в 5-гидрокситриптофан в реакции, в которой BH4 является кофактором триптофангидроксилазы 2, пациенты страдают от недостатка серотонина в центральной нервной системе. Для коррекции этого недостатка назначается 5-гидрокситриптофан.

При недостаточности ДГПР наблюдается более выраженная церебральная фолатная недостаточность, чем при иных формах недостаточности тетрагидробиоптерина: у пациентов значительно снижается уровень 5-метилтетрагидрофолата в спинномозговой жидкости. Ввиду этого пациентам назначают фолиновую кислоту - разновидность фолата, хорошо проникающую через гематоэнцефалический барьер.[3] Назначение фолиевой кислоты, синтетической формы фолата, противопоказано, поскольку считается, что фолиевая кислота крепко связывается с фолатным рецептором-альфа и может затруднять поступление фолата в ЦНС.[1]

Эпидемиология

Первый пациент с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы был описан в 1975 году.[2] Заболевание диагностируется крайне редко: по состоянию на конец 2020 года в международной базе данных BIODEF, посвященной различным формам недостаточности BH4, было описано всего 303 случая недостаточности дигидроптеридинредуктазы.[2]

См. также

Литература

Альтернативные названия

  • Дефицит дигидроптеридин редуктазы
  • BH4-дефицитная гиперфенилаланинемия типа C
  • Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрогидробиоптерина типа C
  • BH4-дефицитная ГФА (тип C)

Ссылки

Иллюстрации

МРТ-снимки мозга, демонстрирующие проявления церебральной фолатной недостаточности (ЦФН) у 12-летней пациентки с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы. ЦФН развилась из-за отказа пациентки от постоянной восполняющей терапии фолиновой кислотой (лейковорином). Из описания клинического случая (русский перевод), Pappalardo et al., 2022.[4]
МРТ-снимки мозга 12-летней пациентки с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы после возобновления терапии фолиновой кислотой. На снимке заметно уменьшение признаков поражения мозга, развившихся у девочки ранее из-за церебральной фолатной недостаточности. Возобновление терапии улучшило состояние пациентки. Из описания клинического случая, Pappalardo et al., 2022.[4]

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 Opladen T, López-Laso E, Cortès-Saladelafont E, Pearson TS, Sivri HS, Yildiz Y, Assmann B, Kurian MA, Leuzzi V, Heales S, Pope S, Porta F, García-Cazorla A, Honzík T, Pons R, Regal L, Goez H, Artuch R, Hoffmann GF, Horvath G, Thöny B, Scholl-Bürgi S, Burlina A, Verbeek MM, Mastrangelo M, Friedman J, Wassenberg T, Jeltsch K, Kulhánek J, Kuseyri Hübschmann O (May 2020). "Consensus guideline for the diagnosis and treatment of tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies". Orphanet Journal of Rare Diseases. 15 (1): 126. doi:10.1186/s13023-020-01379-8. PMC 7251883. PMID 32456656.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  2. ↑ 1 2 3 Sapropterin dihydrochloride therapy in dihydropteridine reductase deficiency: Insight from the first case with molecular diagnosis in Brazil - Lourenço - - JIMD Reports - Wiley Online Library.
  3. ↑ (2013) Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics. Chapter 92. Amino Acid Metabolism. 92.1.7. DHPR Deficiency Архивная копия от 6 февраля 2021 на Wayback Machine, by Raymond Y.Wang, William R.Wilcox, and Stephen D.Cederbaum
  4. ↑ 1 2 3 Pappalardo MG, Di Nora A, Giugno A, Meli C, Sapuppo A, Pavone P, Fiumara A (September 2022). "Dihydropyridine Reductase Deficiency: Acute Encephalopathy Related to Folinic Acid Treatment Interruption in a Girl". Global Medical Genetics. 9 (3): 247—251. doi:10.1055/s-0042-1756661. PMC 9484871. PMID 36132999.