Онкологическая электромагнитная терапия

Перейти к навигацииПерейти к поиску

Онкологическая электромагнитная терапия (ЭМТ) — лечение онкологических заболеваний с применением электромагнитных полей.

Классификация и терминология

Диапазоны электромагнитной терапии

Электромагнитный спектр

В онкологической ЭМТ применяются как постоянные (стационарные, СЭМП), так и переменные электромагнитные поля (ПЭМП, электромагнитное излучение). В целях лечения, под электромагнитным понимается неионизирующее излучение (ионизирующее излучение является предметом лучевой терапии). В рамках неионизирующего излучения выделяют радиоволновой и оптический диапазоны, а в рамках радиоволнового — собственно радиочастотный и микроволновой.

Виды электромагнитного сопряжения

Варианты передачи энергии (сопряжения) в РЧ-контуре

Источником излучения в радиоволновом диапазоне является радиочастотный колебательный контур , схематически состоящий из катушки индуктивности, конденсатора (ёмкости), антенны и соединяющих проводников. ЭМ энергия в каждой половине цикла попеременно запасается в магнитном поле катушки или в электрическом поле конденсатора и покидает контур посредством излучения с антенны. Задачей ЭМТ является передача РЧ-энергии из колебательного контура в тело пациента (сопряжение ). Эта задача может решаться несколькими способами.

  • Ёмкостное сопряжение осуществляется в ёмкостной части контура (конденсатор): энергия электрического поля передается посредством реполяризационного нагрева диэлектрика, селективность нагрева обеспечивается различиями в диэлектрической проницаемости (ε). В чистом виде присутствует в совершенном диэлектрике (не обладающем проводимостью).
  • Кондуктивное (резистивное) сопряжение осуществляется в проводящей части контура (резистор): энергия электрического поля передается посредством джоулевого нагрева проводника, селективность нагрева обеспечивается различиями в сопротивлении (R). В чистом виде присутствует в совершенном проводнике (не обладающем ёмкостью).
  • Импедансное сопряжение — комплексное сопряжение несовершенного диэлектрика. Поскольку любой биологический объект является несовершенным диэлектриком, то есть обладает одновременно ёмкостью и проводимостью, он характеризуется комплексным сопростивлением — импедансом. Энергия передается как посредством джоулевого нагрева, так и реполяризацией диэлектрика; селективность нагрева обеспечивается различиями в импедансе (Z), имеющем ёмкостную и резистивную составляющие.
  • Индуктивное сопряжение осуществляется в индуктивной части контура (катушка индуктивности): энергия магнитного поля передается посредством возбуждения наведенных вихревых токов в проводящих средах, селективность нагрева обеспечивается различиями в магнитной проницаемости (μ).

Эти виды сопряжения реализуются в пределах ближнего поля , когда расстояние до объекта меньше длины волны, т. е. в радиочастотном диапазоне (<300 МГц). Биологический объект непосредственно взаимодействует c РЧ-контуром (является его частью).

Виды онкологической электромагнитной терапии

В зависимости от вида сопряжения выделяют несколько видов ЭМТ:

Термические и нетермические эффекты электромагнитной терапии

Поглощение энергии электромагнитного поля клетками и тканями может приводить к повышению температуры или выполнению работы; во втором случае только часть энергии направляется на повышение температуры (пропорционально КПД процесса). Ожидаемый эффект ЭМТ может быть связан или с нагревом (повышением макроскопической температуры) (термозависимый эффект), или с выполнением работы по модификации/разрушению клеток и тканей (нетермозависимый эффект). При этом нетермозависимость эффекта не означает отсутствия нагрева, поскольку КПД работы значительно ниже 100%, а наличие нагрева не эквивалентно термозависимости эффекта, поскольку часть энергии неизбежно затрачивается на выполнение работы (КПД нагрева также значительно ниже 100%). Таким образом, любой вид ЭМТ является сочетанием термозависимых (определяемых повышением температуры биологического объекта) и нетермозависимых (не зависящих от температуры биологического объекта) эффектов; их соотношение определяется КПД процесса.

На раннем этапе развития ЭМТ значение и само существование нетермозависимых эффектов в области высокочастотных полей отрицалось, что привело к формированию "термальной догмы", сводившей воздействие высокочастотной ЭМТ исключительно к нагреву[4]. В настоящее время нетермозависимые эффекты высокочастотной ЭМТ достоверно показаны и широко используются в медицине и онкологии.

История онкологической электромагнитной терапии

Электромагнитная терапия до 1950 г.: радиочастотная эра и формирование «термальной догмы»

Начало электромагнитной терапии (ЭМТ) положили работы Николя Теслы[5] в США и Арсена д’Арсонваля во Франции. Оба считали основным действующим механизмом непосредственное воздействие переменных электромагнитных полей (ПЭМП) на ткани и клетки, а неизбежный нагрев тканей рассматривали как нежелательный эффект[6].

д’Арсонваль считается «отцом» ЭМТ, поскольку всесторонне исследовал ёмкостной и индуктивный методы ЭМТ и является автором первой технологии ЭМТ, названной по его имени дарсонвализацией[7][8]. Для снижения «нежелательного нагрева» и повышения «полевых эффектов» в дарсонвализации применялось высокое напряжение при низкой силе тока[8].

Тесла и д’Арсонваль не создали приемлемой концепции механизма действия ПЭМП, а также на смогли предоставить доказательств нетермических эффектов. д’Арсонваль пытался показать его на бактериях и токсинах, а Тесла сообщил о нетермическом летальном воздействии высокочастотных полей на Mycobacterium tuberculosis, но результаты были неубедительными[9].

Около 1905 г. Фон Зенек изобрел диатермию[10], первую технологию электромагнитной термотерапии, направленную исключительно на нагрев тканей, для чего применялась высокая сила тока при низком напряжении. Между 1910 и 1920 гг. диатермия сформировалась в её классическом виде как метод глубокого, преимущественно ёмкостного нагрева с частотой 0.5-2 МГц и силой тока 1-3 A[11]. В отличие от дарсонвализации, термотерапия имела простую, понятную и очевидную концепцию, основанную на повышении кровотока, с непосредственно наблюдаемым спазмолитическим и быстрым трофическим эффектом.

Быстрое развитие диатермии связано в основном с именем Нагельшмидта[12], который впервые заявил, что нагрев является единственным эффектом ЭМП. С этого момента началась борьба термической и нетермической концепций ЭМТ. Ввиду отсутствия доказательств, уже в 20-х гг. нетермическая концепция эффекта ПЭМП стала считаться ненаучной.

В 1920 г. был изобретен магнетрон, что позволило получать частоты до 150 МГц и открыло радиочастотную (РЧ) эру в электромедицине. В 1928 г. было обнаружено, что температура тела вблизи коротковолновых излучателей повышается на 2-3 градуса[13]. Так был открыт излучательный метод нагрева. В 1931 г. Уитни, вице-президент "Дженерал Электрик", разработал "Радиотерм", первое специализированное гипертермическое устройство c рабочей частотой около 20 МГц[14].

Происхождение и сущность гипертермии
Гипертермия как способ "перегрева" тканей сверх физиологического лихорадочного максимума 41°С выделилась из т. н. "фебрильной (лихорадочной) терапии", известной с конца XIX века. В 20-х гг. XX века гиперпирексия была идентифицирована как самостоятельный лечебный фактор фебрильной терапии, что привело к развитию электромагнитных методов внешнего нагрева. Рождение термина "гипертермия" связано с изобретением известным американским изобретателем и филантропом Кеттерингом первой системы для общей гипертермии "Гипертерм", получившей широкое распространение в США[14][15]. С 60-х гг. XX века гипертермия рассматривается как самостоятельный метод.

После 1920 г. нетермические эффекты ЭМП были многократно показаны в РЧ-диапазоне как in vitro, так и in vivo[16][17][18][19][20][21][22][23][24]. Наибольшую известность получили работы американского хирурга Шерешевского. В 1926 г. он сообщил о летальном эффекте РЧ-поля с частотой 8.3-135 МГц на мышей с максимумом при 20-80 МГц и без существенного нагрева, и предположил специфический нетермический эффект РЧ-полей, основанный на высокочастотной вибрации[17]. Получив должность в медицинской школе Гарварда, Шерешевский продолжил исследования, и в 1928 г. сообщил о разрушении опухолевых трансплантатов у мышей, вновь без существенного нагрева[18]. При 67 МГц частота полной ремиссии в опытной группе составила 23% против 0% в контрольной группе, а излучение с частотой 135 МГц не обнаружило противоопухолевого эффекта. Шерешевский сделал вывод о наличии опухоль-разрушающего диапазона частот 20-80 МГц.

Работы Шерешевского вызвали сильную «термическую» оппозицию. В 1927-1929 гг. Кристи с соавт. из Фонда Рокфеллера опубликовал серию статей по диатермии[4][25][26][27][28][29][30]. Итоговый тезис звучал так: «Каждый, кто говорит о любых других биологических эффектах высокочастотных токов, кроме термопродукции, должен доказать это»[4]. Этот тезис стал официальной позицией электромагнитной медицины ("термальная догма").

Критика работ Кристи
Выводы Кристи с соавт. о термозависимости эффекта РЧ-полей[4] были сделаны на основании необоснованных умозаключений и игнорирования фактов. В частности, они обнаружили, что летальность поля в диапазоне 8-50 МГц была приблизительно равной, но резко снижалась после 50 МГц, и объяснили это «какими-то изменениями диэлектрической константы мыши», которые предположительно привели к снижению «тока, индуцированного в мыши». Сегодня ошибочность этого суждения очевидна, поскольку известно, что проводимость тканей (и сила тока) растет по мере роста частоты ЭМП. Таким образом, вывод о том, что снижение эффективности частот выше 50 МГц связано со снижением термопродукции, полностью неверен. Тот факт, что термопродукция а растворе NaCl не уменьшалась, а росла при частотах свыше 50 МГц в той же степени, в которой снижалась летальность у мышей, не получил объяснений.
Дизайн исследования был неудовлетворительным. Попытка одновременно исследовать влияние 4 различных факторов – частоты, силы тока, времени воздействия и расстояния между электродами, – причем в двух вариантах — прижизненно и посмертно, — привела к тому, что группы были слишком малы (2-10 мышей, в среднем 5±2.6) для получения достоверных отличий. Вследствие несбалансированности групп, все данные носят фрагментарный характер. Термометрия была крайне несовершенной, что признают сами авторы. Не было статистической обработки данных, за исключением вычисления средних, хотя методы корреляционного анализа были в деталях описаны Пирсоном еще в начале XX века и уже широко применялись в 20-е гг. Как следствие, авторы не пытались обнаружить тенденций, даже если они были явно видны: например, очевидна тенденция снижения летальной температуры по мере увеличения силы тока и при повышении частоты.
В целом, исследование Кристи с соавт. отличалось низкими качеством и достоверностью, усугубленными неполным и некачественным анализом и предвзятостью интерпретации результатов. Отвергнуть на основе полученных ими данных возможность существования нетермических эффектов было невозможно.

В 1933 г. Шерешевский, будучи под сильным «термальным» давлением, отказался от своей «ненаучной» точки зрения и признал термическую сущность своих открытий[31].

Результаты Шерешевского и Кристи с современной точки зрения
Накопление данных о нетермических эффектах после 1920 г. с современной точки зрения представляется естественным, поскольку максимум нетермических эффектов РЧ-полей находится в диапазоне 10-50 МГц. Наличие четко выраженной внешней границы летального и противоопухолевого эффекта РЧ-полей, отмеченное как Шерешевским (80 МГц)[17], так и Кристи (50 МГц)[4] соответствует современному представлению о верхней границе диапазона бета-дисперсии. Выводы Кристи об исключительной термозависимости эффекта РЧ-полей несостоятельны.

В 1928 г. немецкий физик Эрвин Шлипфаке разработал т. н. «коротковолновую терапию», первую коммерческую нетермическую технологию[32]. В 1932 г. в Германии вышла монография «Коротковолновая терапия»[32], которая уже в 1935 г. была переиздана в Англии, а всего выдержала в Германии 6 переизданий (до 1960 г.) Широкое использование метода и аппарата Шлипфаке в США привело к вмешательству Американской медицинской ассоциации (АМА) в 1935 г.: «огромные продажи нового типа высокочастотных устройств» обсуждались в предварительном докладе физиотерапевтического совета и было заявлено, что широкое использование этих устройств может привести только к недостаточным результатам и дискредитации диатермии как полезного метода лечения[33]. Окончательный отчет вновь подтвердил позицию медицинского сообщества, состоящую в исключительно термическом эффекте ЭМП[34].

В 1933 г. Рейтер сообщил о нетермическим РЧ-эффекте на метаболизм опухолей in vitro[24], что вызвало два ответа лидеров мнений в Nature в 1936[35][36], вновь подтвердивших официальную позицию медицинского сообщества, состоящую в отсутствии специфических нетермических эффектов РЧ-полей.

В конце 30х гг. «нетермическое сопротивление» было окончательно сломлено, "термальная догма" стала основой ЭМТ.

В 1937 г. был изобретен триод и модернизирован магнетрон, а в 1939 братья Вариан в Стэнфорде разработали первый клистрон. Эти изобретения позволили получить излучение гигагерцового (УВЧ) диапазона, и открыли микроволновую эру, но с 1940 г. магнетроны и клистроны стали недоступными для медицинских целей: приближалась война и все силы были брошены на разработку радаров, поэтому первые работы по микроволновой диатермии появились только в начале 50х гг., после Второй мировой войны.

Таким образом, в конце 30х гг. все известные методы ЭМТ были известны и использовались на практике; теплопродукция была окончательно признана единственным биологическим эффектом высокочастотных полей; началось применение гипертермии в качестве самостоятельного метода лечения; были продемонстрированы нетермические эффекты РЧ-полей и первая нетермическая РЧ-технология получила широкое распространение, не будучи признанными официальной наукой.

Несмотря на большое количество доказательств нетермических эффектов ПЭМП, официальной позицией стала «термальная догма»: единственным эффектом ВЧ ПЭМП признавался нагрев, а значимость и само существование нетермических эффектов отрицались.

Электромагнитная терапия после 1950: микроволновая эра

Электромагнитная терапия в 1950-1985 гг.

Совершенствование микроволновой технологии

С 1948 по 1953 гг. было опубликовано несколько работ по микроволновой диатермии, после чего последовала длительная пауза, вызванная обнаружением побочных эффектов микроволн – катаракты у собак и кроликов и тестикулярной дегенерации у крыс. Одновременно были получены доказательства опасности микроволн в промышленности и армии. Как следствие, с 1953 по 1960 исследовательская активность в области микроволн полностью сместилась с медицинского применения на разработку стандартов безопасности. В 1957-1960 гг. в США под эгидой Министерства обороны США выполнялась так называемая «тройная программа» (Tri-Service program) по разработке стандартов безопасности микроволнового воздействия[9].

Основной вклад в развитие теории биологических эффектов ПЭМП внес Герман Шван, немецкий физик на контракте Министерств обороны США. Около 1953 г. Шван начал систематическое исследование механизмов поглощения микроволнового излучения тканями и обнаружил, что оно неравномерно и зависит от частотных свойств тканей и их компонентов[37]. Шван показал, что микроволновое воздействие должно основываться на точных биофизических расчетах, и что «эффективность существующих микроволновых устройств непредсказуема с практической точки зрения», а экспериментальные методы крайне сомнительны[38][39]. Электромагнитная медицина требовала адекватной биофизической базы, которая ещё не была создана[40]. Как очевидно из материалов симпозиума по биологическим эффектам микроволн, прошедшего в июне 1970 в Ричмонде (США)[41], в то время существовали только начальные представления о предмете, которые подлежали уточнению во всех направлениях. Зюскинд фигурально сравнил микроволновые устройства того времени со «стрельбой из пушки в темной комнате»[9]. Создание научной базы микроволновой терапии было в основном закончено к начале 80-х гг., когда была создана теория взаимодействия высокочастотных ПЭМП с биологическими тканями и определены диэлектрические свойства различных тканей и органов[42].

Прогресс нетермических исследований

Смещение акцента с прикладных исследований на фундаментальные привело к быстрому накоплению данных о нетермических эффектах ПЭМП.

В 1951 Пол обнаружил, что диэлектрические частицы в ПЭМП движутся в направлении градиента ПЭМП[43]. Этот феномен получил название диэлектрофореза (ДЭФ). В 1966 г. Пол использовал ДЭФ для разделения живых и мертвых клеток[44], а в 70-х метод был разработан в деталях и введен в широкую практику[45][46].

В 1959 г. исследователи клиники Мейо переоткрыли ориентировочный эффект ПЭМП, ранее описанный Мут[47] и Лебесны[48]): капельки жира в разведённом молоке выстраивались в цепи под действием высокочастотного тока[49]. Этот эффект получил название «жемчужных нитей» и был необъясним с тепловой точки зрения. Хеллер с соавт. описали эффект выстраивания в линию одноклеточных микроорганизмов вдоль или поперек силовых линий поля (в зависимости от частоты) под действием слабого ПЭМП[50], а также развитие хромосомных аномалий, аналогичных воздействию ионизирующего излучения и антимитотических агентов, после 5-минутного нетермического воздействие ПЭМП на эмбрионы чеснока[51], и предположили, что причиной этого является ориентировочный эффект ПЭМП.

В 1959 г. было опубликовано исследование Хамфри и Сила по применению для лечения рака постоянного тока[52], давшее начало развитию гальванотерапии рака (хотя уже работы конца XIX в. демонстрируют вполне зрелое понимание этой технологии[53][54]). В 1978 г. Норденстрём сообщил о первых клинических результатах применения гальванизации, названной им «электроканцерной терапией», при раке лёгких[2][55].

В 1970 г. Парею и Сикар обнаружили эффект слабого (10-200 мА) низкочастотного переменного тока (50Гц) на Escherichia coli[56]. В 1992 г. этот эффект был переоткрыт канадскими исследователями и назван «биоэлектрическим эффектом» (БЭЭ)[57][58].

В 1972 г. Ньюман и Розенбек обнаружили повышение проницаемости мембран после импульса постоянного тока, что привело к развитию технологии электропорации (ЭП)[59]. Она была теоретически обоснована Кроули и Циммерманом в 1973-1974 гг.[60][61] и с середины 70-х гг. прочно вошла в арсенал клеточной биологии как метод трансфекции (примечательно, что даже в 1977 г. обсуждение электроразрыва мембран начинается с обоснования нетермического характера этого эффекта). В 1989 г. Чанг применил для электропорации переменный РЧ-ток[62] и получил более эффективную трансфекцию при существенно меньшей доле необратимого клеточного повреждения[63].

В 1982 г. Шван суммировал имеющиеся на тот момент данные о нетермических эффектах ПЭМП и выделил следующие феномены: 1) образование «жемчужных нитей», 2) пространственная ориентация несферических частиц и клеток, 3) диэлектрофорез, 4) деформацию клеток, 5) разрушение клеток, 6) слияние клеток, 7) вращение клеток[64].

Развитие гипертермии

Начиная с 1965 г. началось развитие современной гипертермии, инициированное в основном работами Манфреда фон Арденн. К 1985 г. гипертермия стала мейнстримом ЭМТ и рассматривалась как универсальный химио- и радиомодификатор и потенциальный четвёртый базовый метод лечения рака (См. Онкологическая гипертермия).

Ошибки раннего этапа гипертермии
С современной точки зрения очевидно, что формирование феномена современной онкологической гипертермии стало результатом фундаментальных ошибок раннего этапа её развития. Первой такой ошибкой стало открытие фон Арденном "диапазона практически бесконечной селективности при лечении рака экстремальной гипертермией"[65], создавшее представление о широком терапевтическом диапазоне и высокой селективности метода. Второй ошибкой стало утверждение о возможности высокоселективного нагрева опухолей: сообщалось о возможности перегрева опухолей на 5-10°С выше температуры окружающих здоровых тканей[66]. Наличие огромного терапевтического диапазона в сочетании с высокой селективностью нагрева создавали возможность получения практически идеального способа лечения рака, следствием чего стала международная "гипертермическая лихорадка", продолжавшаяся до середины 90-х гг., когда провал гипертермических рандомизированных исследований в США и Европе показал несостоятельность этих представлений[67]. В настоящее время считается, что принципиальных различий в термочувствительности между здоровыми и злокачественными клетками нет[68], а возможности селективного нагрева крайне ограничены: градиент температур между опухолью и окружающими здоровыми тканями не превышает 1°С[69], а во многих случаях окружающие ткани нагреваются сильнее опухоли[70]. Как следствие, основной проблемой гипертермия является отсутствия терапевтического диапазона.

Электромагнитная терапия после 1985 г.

Опровержение термальной догмы

"Термальная догма" де факто дезавуирована: после получения нетермической технологией противоопухолевых полей (TTF) в 2011 г. разрешение FDA на клиническое применение[71] реальность и эффективность нетермических технологий более не подлежит сомнению. В 2009 г. на примере технологии модулированной электрогипертермии было объективно показано in vivo, что вклад нетермических эффектов в суммарный клинический эффект при электромагнитном нагреве может в 2-3 раза превышать вклад собственно температуры[72].

Стагнация гипертермии и прогресс высокоинтенсивной термотерапии

В области гипертермии (41-45°С) температурная концепция исчерпала себя и стагнирует с начала 90-х гг.[73]

Напротив, технологии высокоинтенсивной термотерапии (ВИТТ) и термоабляции (ТА) активно развивались. Ряд технологий ВИТТ-ТА вошли в клиническую практику, в частности:

  1. электрохирургия;
  2. радиочастотная термоабляция ;
  3. микроволновая термоабляция ;
  4. лазерная термотерапия ;
  5. высокоинтенсивная термотерапия (напр., трансуретральная микроволновая термотерапия (TUMT[74][75]) или трансуретральная радиочастотная термотерапия (TURF[76]).

В результате, начиная с 2000-х гг. интересы термотерапии переместились в область высокоинтенсивной термотерапии, а температурная гипертермия окончательно ушла с передовой линии исследований в онкологии, так и не войдя в клиническую практику.

Современное состояние и перспективы онкологической гипертермии

Хотя дальнейшее развитие гипертермии в рамках температурной концепции представляется невозможным (См. Онкологическая гипертермия), температурная гипертермия продолжает существовать как экспериментальная дисциплина без определенных перспектив клинического применения[77]. Перспективы развития онкологической гипертермии связаны с развитием нетермозависимых гипертермических технологий и, возможно, внедрением таргетных ферромагнитных препаратов (пока прогресса в этой области нет).

Нетермический ренессанс

Начиная с 1980-x гг., нетермические эффекты выходят на первый план в электромагнитных исследованиях. Уже в 1981 г. Агентством по защите окружающей среды США и Военно-морским департаментом США был опубликован перечень 3627 исследований по нетермическим биологическим эффектам электромагнитного излучения в диапазоне 0-100 ГГц[78]. Накопленные данные суммированы в ряде фундаментальных обзоров и монографий [79].

В настоящее время нетермические эффекты можно классифицировать следующим образом[73][80]:

  1. пондеромоторные эффекты :
    1. диэлектрофорез ;
    2. вращение клеток и ядер;
    3. ориентировочный эффект (формирование «жемчужных нитей»);
  2. мембранотропные эффекты:
    1. электропермеабилизация ;
    2. электропорация;
    3. слияние клеток ;
    4. изменение трансмембранного транспорта;
    5. изменение структуры мембран;
    6. разрушение мембран ;
  3. молекулярные эффекты, вызванные прямым влиянием ПЭМП на макромолекулы:
    1. генотропный эффект на ДНК;
    2. протеинотропные эффекты.

Суммирование этих микроэффектов ведёт к развитию нетермических макроэффектов:

  1. торможение клеточной пролиферации;
  2. гибель клеток :
    1. некроз ;
    2. апоптоз ;
    3. «митотическая катастрофа» ;
  3. расстройства микроциркуляции.

Пондеромоторые эффекты ПЭМП наиболее изучены, понятны и широко применяются.

Доказана способность ПЭМП подавлять клеточную пролиферацию и показан резонансоподобный характер этого эффекта. Барбо́ с соавт. обнаружил в диапазоне от 0.1 Гц до 114 кГц 1524 частоты, подавляющие рост опухолей[81][82][83][84]. Выполняется рандомизированное клиническое исследование по применению амплитудно-модулированных ЭМП низкой мощности для лечения рака[85]. Недавно получившая разрешение FDA[86] технология «противоопухолевых полей» (Tumor Treating Fields, TTF ) эффективно подавляет опухолевый рост при частоте 100 кГц[87]. Антипролиферативный эффект ПЭМП объясняется на основе субклеточного пондеромоторного эффекта (диэлектрофоретические силы подавляют сборку митотического веретена[88]) либо мембранотропного эффекта (деление клетки связано со снижением мембранного потенциала, но под влиянием ПЭМП мембранный потенциал делящейся клетки растет вследствие быстрых нелинейных процессов гиперполяризации и деполяризации, что подавляет пролиферацию[89]), либо резонансного эффекта[84]. Вне зависимости от объяснения, эффект доказан объективно[90].

Показана значительная (13.5̥%) и достоверная (p<0.001) способность субтермального (ΔT<0.1 °C) 24-часового воздействия слабого (0.023 W/kg) пульсирующего сигнала с частотой 2.2 GHz уменьшать количество клеток нейробластомы NB68 в культуре и смещать клеточный цикл[91]. Технология резистивно-емкостного электропереноса (capacitive-resistive electric transfer, CRET) подавляет злокачественную пролиферацию и стимулирует дифференцировку клеток[92][93].

К концу XX века количество нетермических публикаций достигло критической массы (более 20,000 по данным Pubmed), что сделало неизбежным переход к практической реализации. В настоящее время существует ряд установившихся технологий онкологических ЭМТ, основанных на нетермических эффектах ЭМП:

  1. электропорация и электропермеабилизация , в том числе электрохимиотерапия и электрогенная трансфекция ;
  2. электрохимическая терапия (гальванизация);
  3. электрополевая терапия ;
  4. электрогипертермия (единственная гипертермическая нетермозависимая технология);
  5. фотодинамическая терапия
  6. электромагнитная диагностика

Ряд нетермических технологий коммерциализирован, другие близки к коммерциализации.

Коммерциализированные нетермические технологии в онкологии

(на основе[73] с изменениями)

ТехнологияТорговая маркаСистемаИзобретательВнедрениеКомпанияГод
ЭлектропорацияECT (Электрохимиотерапия )Cliniporator Архивная копия от 21 августа 2016 на Wayback MachineLM Mir (Франция)Разрешено в ЕСIGEA Srl Архивная копия от 20 июня 2016 на Wayback Machine (Италия)1980
ЭлектропорацияEGT (Gene Electrotransfer )TriGridRM BernardРазрешение FDA для клин. испытанийIchor Medical Systems Inc. (США)1994
ЭлектропорацияECT (Электрохимиотерапия )MedPulsar Архивная копия от 13 июня 2016 на Wayback MachineGA Hofmann, DP Rabussay, Z Zhang (США)Разрешено в ЕСGenetronics Biomedical Corp. Архивная копия от 18 июня 2016 на Wayback Machine (США)1997
ЭлектрогипертермияОнкотермия (модулированная электрогипертермия)EHY2000, EHY3000A Szasz (Венгрия)Разрешено в ЕС, России, Ю. КорееOncoTherm Group (Венгрия-Германия)1998
Электрополевая терапияTTF (Противоопухолевые поля )NovoTTF-100 AY Palty (Израиль)Разрешение FDA[86]NovoCure Ltd (Израиль)2000
ГальванотерапияEChT (Электрохимическая терапия)NEUFLOSchroeppel EA, Kroll MW (США)Разрешение FDA для клин. испытанийIonix Medical Inc (США)2000
ГальванотерапияEChT (Электрохимическая терапия)ECTplusН/ДРазрешено в ЕСCUTH Meditech GmbH (Германия)2006
РЧ-интерферометрияРадиочастотная интерферометрияTRIMprob Архивная копия от 15 июля 2016 на Wayback MachineC. VerduccioРазрешено в ЕСSelex Galileo (Италия)2003

Проблемы нетермических исследований

По объективным причинам максимальная активность нетермических исследований концентрируется в двух областях: безопасности ПЭМП крайне низкой частоты (КНЧ-ПЭМП, <300 Гц), излучаемых электрическими сетями и оборудованием, и безопасности высокочастотных крайне слабых ПЭМП (КС-ПЭМП), излучаемых сотовыми телефонами[79]. Оба направления обусловлены тем, что старые, термические лимиты безопасности ПЭМП испытывают сильное давление фактов, свидетельствующих о потенциальной опасности нетермических эффектов ПЭМП[94]. В настоящее время как КНЧ-ПЭМП, так и КС-ПЭМП признаны потенциально опасными[95][96], но предельные уровни безопасности пока устояли, хотя процесс ещё не закончен.

К сожалению, оба главных нетермических направления исследований бесполезны с медицинской точки зрения: диапазон КНЧ (<300 Гц) находится вне диапазона резонансных частот клеточных, субклеточных и молекулярных структур, который лежит в кило-мегагерцовой области[84], а мощность КС ПЭМП ниже предела физиологического "шума" 10 мВт/см2[97].

Пока не до конца понятны и доказаны тонкие, субклеточные механизмы слабых ПЭМП. Предполагается воздействие на ДНК[98], молекула которой может выступать в качестве фрактальной антенны, обладающей электронной проводимостью и аутосимметрией, способной взаимодействовать с ПЭМП в низкочастотном и радиочастотном диапазонах[99]. Показано, что воздействие крайне слабых ПЭМП (КС-ПЭМП) нетермического уровня на ДНК приводит к экспрессии белков теплового шока (HSP70)[100]. Показано, что протеины могут действовать как молекулярные машины, превращающие энергию из одной формы в другую посредством циклических конформационных переходов, и что эти молекулы способны абсорбировать энергию ПЭМП[101]. Это особенно относится к ферментам, функция которых основана на циклических конформационных переходах — в частности, Na+/K+-ATФазе[102][103]: ПЭМП выступают в качестве внешнего источника энергии, позволяющего смещать реакцию от равновесного состояния[104]. Тем не менее, практическое значение этих механизмов неясно. В многочисленных экспериментах, выполняемых в течение пяти лет, по сравнению влияния микроволнового нагрева на скорость химических реакций в обычном сосуде и в сосуде из карбида силикона, эффективно поглощающего микроволновое излучение, при равенстве температур различий в скорости реакций не обнаружено[105].

Существенной проблемой является систематическая ошибка нетермических исследований, проистекающая из термальной догмы, и заключающаяся в вынесении нетермических эффектов исключительно в нетермический диапазон, когда отсутствует макроскопическое повышение температуры[106]. Это неверный и бесплодный подход, поскольку термические и нетермические эффекты развиваются одновременно, и, согласно классической сентенции Г. Шван, «невозможно добиться достаточно сильного нетермического эффекта при тех значениях напряженности поля, которые не вызывают существенного нагрева»[64]. На основе биофизических критериев показано, что ЭМ-излучение с интенсивностью менее 10 мВт/см2 вряд ли способно вызывать физиологические эффекты посредством нетермических механизмов, поскольку фундаментальной особенностью биологических систем является наличие «шума» как на молекулярном, так и на клеточном уровне, и эффект, вызванный ПЭМП, должен превышать уровень этого повсеместного эндогенного шума, чтобы проявиться[97]. Неудачи предшествующих нетермических технологий связаны с попыткой оставаться «нетермическими», поскольку любое повышение температуры вело к признанию их эффекта термическим. Такой подход представляет опасность также для новых нетермических технологий. Технология онкотермии пока является единственной, осознающей эту проблему, и обоснованно разделяющей вклад температуры и нетермических эффектов в общий эффект при температурах гипертермического диапазона[72].

Другим аспектом этой систематической ошибки является стремление видеть термальные эффекты даже за пределами термального диапазона: они все равно считаются термальными по своей природе – «слабыми термальными» или «квази-тармальными». Идеи «молекулярного термометра»[107], который регистрирует те изменения температуры, которые не регистрируются термометрией, или «резонансного нагрева в горячих микропятнах»[108] являются яркими примерами этого типа мышления, и по сути превращают отношение «термальных» и «нетермических» эффектов в схоластическую проблему «курицы и яйца». Очевидно, что любой механический процесс сопровождается термодинамическими изменениями, но это не делает его термальным по природе.

Проблема усугубляется тем, что изучение КС-ПЭМП ведётся на пределе чувствительности современных методов, что неизбежно порождает многочисленные ошибки[73]. Новые скрининговые методики транскриптомики, протеомики и метаболомики обладают низкой воспроизводимостью и значительной вариабельностью в обнаружении биологических эффектов ПЭМП со склонностью к ложноположительным результатам[109].

Существует также ряд субъективных проблем нетермических исследований, в основном вызванных теоретическими и практическими ошибками исследователей. Большое разнообразие и всеобщая распространенность нетермических эффектов создают ложное впечатление, что практически любое электромагнитное воздействие можно использовать для лечения рака, хотя, на самом деле, существует ограниченное количество пригодных для этого комбинаций параметров поля и технологий их применения. Наблюдается тенденция к некритичной экстраполяции различных известных эффектов ПЭМП без учёта мощности и типа поля[110], хотя не существует ни одного электромагнитного режима, в котором в равной степени представлены все известные эффекты ПЭМП: они распределены во всем диапазоне частот и мощностей, и каждый имеет свой оптимум. Распространенной ошибкой является использование для объяснения эффектов крайне слабых полей пондеромоторных эффектов, которые требуют значительной мощности поля. Демодуляция, молекулярные, атомарные и субатомарные эффекты КС ПЭМП становятся горячей темой в исследованиях[79][111], но реальное значение этих, по сути, информационных эффектов спорно.

Проблема псевдонаучных технологий ЭМТ

Существует ряд технологий ЭМТ, относимых к категории псевдонаучных[112]. Это технологии неконвенциональной (альтернативной) медицины, основанные на применении крайне слабых или крайне низкочастотных полей, или неустановленных (недетектируемых) видов энергии, декларирующие в качестве основных информационно-коммуникационные, резонансные или "энергетические" эффекты, клиническая эффективность которых сомнительна➤.

Наиболее известными из них являются:

Следует, однако, иметь в виду, что официальная позиция в отношении этих методов изменяется. До 80-х гг. все электромагнитные нетермические методы в онкологии по определению признавались псевдонаучными, так как в соответствии с "термальной догмой" доказанными считались только термальные эффекты высокочастотных электромагнитных полей. Начиная с 80-х гг., развитие теории и практики нетермических методов ЭМТ➤ непрерывно расширяет границы "научной" ЭМТ. Как следствие, современная позиция Американского Онкологического Общества[112] стала амбивалентной: декларируется, что есть эффективные и неэффективные методы при отсутствии каких-либо технических критериев. Такой подход оставляет возможность того, что эффективность т. н. "неэффективных" методов будет со временем показана, как это случилось, например с нетермическими технологиями на примере технологий "противоопухолевых полей" (TTF) или переменных магнитных полей (PEMF и TMS Архивная копия от 17 декабря 2014 на Wayback Machine). Идеи Райфа об опухоль-специфических резонансных частотах, с 50-х гг. XX века считающиеся классическим примером шарлатанства, в настоящий момент получают второе рождение в работах Барбо с соавт[81][82][83][84]., что в перспективе создает возможность признания "научности" биорезонансной терапии.

Национальный центр комплементарной и альтернативной медицины США (NCCAM ) (подразделение "Национальных институтов здравоохранения США" (NIH)) оперирует в отношении неконвенциональных методов ЭМТ только критериями "детектируемой" (veritable — действительной, обнаруживаемой) и "недетектируемой" (putative — мнимой) энергии[113]. В отношении детектируемых технологий ЭМТ критерием потенциальной эффективности может быть мощность излучения: технологии, использующие мощность ниже 10 мВт/см2, т. е. ниже порога эндогенного электромагнитного шума[97], вряд ли могут быть клинически эффективными. Пока нет оснований говорить о научности методов, основанных на недетектируемых энергиях.

См. также

Примечания

  1. ↑ Jing-Hong L, Ling XY. Electrochemical Therapy of Tumors. Conference Papers in Medicine, Vol. 2013 (2013), Article ID 858319, 13 pю https://dx.doi.org/10.1155/2013/858319
  2. ↑ 1 2 Biologically Closed Electric Circuits: Clinical, Experimental and Theoretical Evidence for an Additional Circulatory System. Nordenstrom BEW. Nordic Medical Publ, Stockholm, 1983 — 358 p.
  3. ↑ Exploring BCEC-Systems (Biologically Closed Electric Circuits). Nordenstrøm BEW. Nordic Medical Publ, Stockholm, 1998 — 112 p.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 Christie RV, Loomis AL. The relation of frequency on the physiological effects of ultra-high frequency currents. J Exp Med. Jan 1929; 49(2):303-21.
  5. ↑ Tesla N. Massage with Currents of High Frequency. Elec Eng. 1891; 12:679.
  6. ↑ d’Arsonval A: Action physiologique de courants alternatifs a grand fréquence. Arch Physiol Norm et Pathol, 1893; 5:401-408, 780-790.
  7. ↑ d’Arsonval A: Action de l ’electricite sur les étres vivants. Expose des Titres et Traveaux Scientifique de Dr. A. d’Arsonval. Paris: lmprimerie de la Cours d’Appel, 1894
  8. ↑ 1 2 d’Arsonval A: Dispositifs pour la mesure des courants alternatifs de toutes fréquences. CR Soc Biol (Paris), May 1896; 21:450-1.
  9. ↑ 1 2 3 Susskind C. The "Story" of nonionizing radiation research. Bull NY Acad Med. 1979; 55(11):1152:62.
  10. ↑ von Zeynek RR, von Bemd E, von Preysz W. Ueber Thermopenetration, Wien. klin. Woch., 1908, xxi, 517.
  11. ↑ Cumberbatch EP. Diathermy — its production and use in medicine and surgery. London, 1921.
  12. ↑ Nagelschmidt F. The Thermal Effects produced by High-frequency Currents, and the Therapeutical Uses of Diathermic Treatment. Proc R Soc Med. 1911; 4(Electro Ther Sect): 1-12.
  13. ↑ Hosmer HR. Heating effect observed in a high frequency static field. Science. Oct 1928; 68(1762):325-7.
  14. ↑ 1 2 Medicine: Hot Box; Hot Bag. Times, Monday, Apr. 22, 1935.
  15. ↑ Medicine: Fever Therapy. Times, Monday, Apr. 12, 1937
  16. ↑ Gosset A, Gutmann A, Lakhovsky G, Magrou I. Essai de therapeutique de 'Cancer experimental' des plantes. Comples rendus de la Societe de Biologie. 1924; 91:626-628.
  17. ↑ 1 2 3 Schereschewsky JW. The physiological effects of currents of very high frequency (135,000,000 to 8,300,000 cycles per second). Pub Health Rep. 1926; 41:1939-1963.
  18. ↑ 1 2 Schereschewsky JW. The action of currents of very high frequency upon tissue cells. Pub health Rep. 1928; 43:927-945.
  19. ↑ McKinley GM, Charles DR. Certain biological effects of high frequency fields. Science. May 1930; 71(1845):490.
  20. ↑ McKinley GM. Some biological effects of high frequency electrostatic fields. Proc Penn Acad Sci. 1930; 46.
  21. ↑ Mellon RR, Szymanowski WT, Hicks RA. An effect of short electric waves on diphtheria toxin independent of the heat factor. Science. Aug 1930; 72(1859):174-5.
  22. ↑ Szymanowski WT, Hicks RA. The biologic action of ultra-high frequency currents. J Infect Dis. 1932; 50:1-25.
  23. ↑ Szymanowski WT, Hicks RA. Further studies of biologic action of ultra-high frequency currents. J Infect Dis. 1932; 50: 471.
  24. ↑ 1 2 Reiter T. Deut Med Woch. 1933; 59:1497.
  25. ↑ Binger CA, Christie RV. An experimental study of diathermy : I. The measurement of lung temperature. J Exp Med. Sep 1927; 46(4):571-84.
  26. ↑ Binger CA, Christie RV. An experimental study of diathermy : II. The conditions necessary for the production of local heat in the lungs. J Exp Med. Sep 1927; 46(4):585-94.
  27. ↑ Binger CA, Christie RV. An experimental study of diathermy : III. The temperature of the circulating blood. J Exp Med. Sep 1927;46(4):595-600.
  28. ↑ Christie RV, Binger CA. An experimantal study of diathermy : IV. Evidence for penetration of high frequency current through the living body. J Exp Med. Oct 1927; 46(5):715-34.
  29. ↑ Christie RV, Ehrich W, Binger CA. An experimantal study of diathermy : V. The elevation of temperature in the pneumonic lung. J Exp Med. Apr 1928; 47(5):741-55.
  30. ↑ Christie RV. An experimental study of diathermy : VI. Conduction of high frequency currents through the living cell. J Exp Med. Jul 1928;48(2):235-46.
  31. ↑ Schereschewsky JW. Biological effects of very high frequency electro-magnetic radiation. Radiology. 1933; 20:246-253.
  32. ↑ 1 2 Schliephake E. Kurzwellentherapie. Jena : Fischer, 1932.
  33. ↑ Krusen FH. Short wave diathermy: Preliminary report. JAMA. 1935; 104:1237.
  34. ↑ Mortimer B, Osborne SL. Tissue heating by short wave diathermy. JAMA. 1935; 103:1413-18.
  35. ↑ Curtis WE, Dickens F, Evans SF. The 'Specific Action' of Ultrashort Wireless Waves. Nature, 1936: 138;63-65.
  36. ↑ Hill L, Taylor HJ. The 'Specific Action' of Ultra Short Wireless Waves. Nature. 1936; 138:591-591.
  37. ↑ Schwan HP, Piersol GM. The absorption of electromagnetic energy in body tissues. Am J Phys Med. Dec 1954;33(6):371-404.
  38. ↑ Schwan HP, Li K. Variations between measured and biologically effective microwave diathermy dosage. Arch Phys Med Rehabil. Jun 1955; 36(6):363-70.
  39. ↑ Schwan HP, Piersol GM. The absorption of electromagnetic energy in body tissues; a review and critical analysis. Am J Phys Med. Jun 1955;34(3):425-48.
  40. ↑ Schwan HP. The biophysical basis of physical medicine. J Am Med Assoc. Jan 1956;160(3):191-7.
  41. ↑ Cleary SF (Ed.). Biological Effects and Health Implications of Microwave Radiation, Symposium proceedings (DBE 70-2). Bureau of Radiological Health, PHS, USDHEW (June 1970).
  42. ↑ Stuchly MA, Athey TW, Stuchly SS, Samaras GM, Taylor G. Dielectric properties of animal tissues in vivo at frequencies 10 MHz--1 GHz. Bioelectromagnetics. 1981; 2(2):93-103.
  43. ↑ Pohl HA. The Motion and Precipitation of Suspensoids in Divergent Electric Fields. J. Appl. Phys. 1951; 22:869.
  44. ↑ Pohl HA, Hawk I. Separation of living and dead cells by dielectrophoresis. Science. Apr 1966;152(3722):647-9.
  45. ↑ Pohl HA, Crane JS. Dielectrophoresis of cells. Biophys J. Sep 1971;11(9):711-27.
  46. ↑ Pohl HA. Dielectrophoresis, The Behaviour of Matter in Nonuniform Electric Fields. London: Cambridge University Press. 1978.
  47. ↑ Muth E. Über die Erscheinung der Perl schnurketten von. Emulsion Partikelchen unter Einwirkung eines Wechselfeldes. Kolloid Z. 1927; 41: 97-102.
  48. ↑ Liebesny P. Athermic short-wave therapy. Arch. Phys. Ther. 1939; 19:736.
  49. ↑ Wildervanck A, Wakim KG, HerrickandJF, Krusen FH. Certain experimental observations on a pulsed diathermy machine. Arch Phys Med. 1959; 40:45-65.
  50. ↑ Teixeira-Pinto AA, Nejelski L, Cutlerand J, Heller J. The behavior of unicellular organisms in an electromagnetic field. Exptl Cell Res. 1960; 10:548-64.
  51. ↑ Heller JH, Teixeira-Pinto AA. A new physical method of creating chromosomal aberrations. Nature. 1959; 183:905-6.
  52. ↑ Humphrey CE, Seal EH. Biophysical approach toward tumor regression in mice. Science. Aug 1959;130(3372):388-90.
  53. ↑ Althaus J. Further Observations on the Electrolytic Dispersion of Tumours. Br Med J. Nov 1875;2(776):606-8.
  54. ↑ Martin FH. Electrolysis in gynaecology; with a report of three cases of fibroid tumour sucessfully treated by the method. JAMA. 1886;VII(4):85-90.
  55. ↑ Nordenström B. Preliminary clinical trials of electrophoretic ionization in the treatment of malignant tumours. IRCS Med Sc. 1978; 6:537.
  56. ↑ Pareilleux A, Sicard N. Lethal Effects of Electric Current on Escherichia coli. Appl Microbiol. Mar 1970; 19(3): 421–424.
  57. ↑ Blenkinsopp SA, Khoury AE, Costerton JW. Electrical enhancement of biocide efficacy against Pseudomonas aeruginosa biofilms. Appl. Environ. Microbiol. 1992; 58:3770-73.
  58. ↑ Del Pozo JL, Rouse MS, Patel R. Bioelectric effect and bacterial biofilms. A systematic review. Int J Artif Organs. 2008 Sep;31(9):786-95.
  59. ↑ Neumann E, Rosenheck K. Permeability changes induced by electric impulses in vesicular membranes. J Membr Biol. Dec 1972; 10(3):279-90.
  60. ↑ Crowley JM. Electrical breakdown of bimolecular lipid membranes as an electromechanical instability. Biophys J. Jul 1973;13(7):711-24.
  61. ↑ Zimmermann U, Pilwat G, Riemann F. Dielectric breakdown of cell membranes. Biophys J. Nov 1974;14(11):881-99.
  62. ↑ Chang DC. Cell poration and cell fusion using an oscillating electric field. Biophys J. Oct 1989;56(4):641-52.
  63. ↑ Chang DC, Reese TS. Changes in membrane structure induced by electroporation as revealed by rapid-freezing electron microscopy. Biophys J. Jul 1990;58(1):1-12.
  64. ↑ 1 2 Schwan HP. Nonthermal cellular effects of electromagnetic fields: AC-field induced ponderomotoric forces. Br J Cancer Suppl. Mar 1982;5:220-4.
  65. ↑ von Ardenne M, Krüger W. [The discovery of a field of almost endless selectivity between cancer cells and healthy cells in cancer therapy with extreme hyperthermia]. Naturwissenschaften. 1966 Sep;53(17):436-7.
  66. ↑ Storm FK, Harrison WH, Elliott RS, Morton DL. Normal tissue and solid tumor effects of hyperthermia in animal models and clinical trials. Cancer Res. 1979 Jun;39(6 Pt 2):2245-51.
  67. ↑ Roussakow S. Critical Analysis of Electromagnetic Hyperthermia Randomized Trials: Dubious Effect and Multiple Biases. Conference Papers in Medicine, 2013, Article ID 412186, 31p.
  68. ↑ Kelleher DK, Vaupel P. Vascular effects of localized hyperthermia. In: Baronzio GF, Hager ED. Hyperthermia in Cancer Treatment: a Primer. Landes Bioscience, 2006:94-104.
  69. ↑ Hiraoka M, Jo S, Akuta K, Nishimura Y, Takahashi M, Abe M. Radiofrequency capacitive hyperthermia for deep-seated tumors. I. Studies on thermometry. Cancer. 1987 Jul 1;60(1):121-7.
  70. ↑ Fatehi D. Technical Quality of Deep Hyperthermia Using the BSD-2000. Uitgeverij Box Press, Oisterwijk, the Netherlands, 2007.
  71. ↑ NovoTTF-100A System — P100034. Дата обращения: 11 декабря 2014. Архивировано 10 декабря 2014 года.
  72. ↑ 1 2 Andocs G, Renner H, Balogh L, Fonyad L, Jakab C, Szasz A. Strong synergy of heat and modulated electromagnetic field in tumor cell killing // Strahlentherapie und Onkologie, 2009, Vol. 185, No. 2, P. 120-126. Дата обращения: 11 декабря 2014. Архивировано 19 августа 2014 года.
  73. ↑ 1 2 3 4 Русаков С. В. Взлет и падение гипертермии: исторический обзор. "Креативная онкология и хирургия", №1 (2014). Дата обращения: 11 декабря 2014. Архивировано из оригинала 26 октября 2014 года.
  74. ↑ Karliner L. Transurethral Microwave Thermotherapy for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia. Medscape. May 11, 2010. Дата обращения: 11 декабря 2014. Архивировано 19 апреля 2016 года.
  75. ↑ Hoffman RM, MacDonald R, Monga M, Wilt TJ. Transurethral microwave thermotherapy vs transurethral resection for treating benign prostatic hyperplasia: a systematic review. BJU Int. 2004 Nov;94(7):1031-6.
  76. ↑ Corica A, Marianetti A, Anchelerguez R, Pratts J, Corica L, Grau D, Nigro E, Filice R. Transurethral radio frequency thermotherapy for symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 1993;23(2):312-7.
  77. ↑ The American Cancer Society. Hyperthermia to Treat Cancer. Дата обращения: 11 декабря 2014. Архивировано 11 декабря 2014 года.
  78. ↑ Index of Publications on Biological Effects of Electromagnetic Radiation (0-100 GHz). Ed: Kinn JB, Postow E. EPA-600/9-81-011. US EPA, Research Triangle Park, NC 27711 , 1981 - 574 p. Дата обращения: 4 июля 2016. Архивировано 17 февраля 2020 года.
  79. ↑ 1 2 3 Non-Thermal Effects and Mechanisns of Interaction Between Electromagnetic Fields and Living Matter. Ed: Giuliani L, Soffritti M. ICEMS Monograph: National Institute for the Study and Control of Cancer and Environmental Diseases “Bernardino Ramazzini”, Bologna, Italy. Eur J Oncol Library, 2010 - Vol. 5, 200 p. Дата обращения: 4 июля 2016. Архивировано 6 марта 2012 года.
  80. ↑ Roussakow S. The History of Hyperthermia Rise and Decline. Conference Papers in Medicine, 2013, Article ID 428027, 40 p.
  81. ↑ 1 2 Barbault A, Costa FP, Bottger B, Munden RF, Bomholt F, Kuster N, Pasche B. Amplitude-modulated electromagnetic fields for the treatment of cancer: discovery of tumor-specific frequencies and assessment of a novel therapeutic approach. J Exp Clin Cancer Res. Apr 2009;28:51 Архивная копия от 16 июля 2015 на Wayback Machine.
  82. ↑ 1 2 Costa FP, de Oliveira AC, Meirelles R, Machado MC, Zanesco T, Surjan R, Chammas MC, de Souza Rocha M, Morgan D, Cantor A, Zimmerman J, Brezovich I, Kuster N, Barbault A, Pasche B. Treatment of advanced hepatocellular carcinoma with very low levels of amplitude-modulated electromagnetic fields. Br J Cancer. 2011 Aug 23;105(5):640-8. doi: 10.1038/bjc.2011.292. Epub 2011 Aug 9. Дата обращения: 3 октября 2017. Архивировано 16 июля 2021 года.
  83. ↑ 1 2 Zimmerman JW, Pennison MJ, Brezovich I, Yi N, Yang CT, Ramaker R, Absher D, Myers RM, Kuster N, Costa FP, Barbault A, Pasche B. Cancer cell proliferation is inhibited by specific modulation frequencies. Br J Cancer. 2012 Jan 17;106(2):307-13. doi: 10.1038/bjc.2011.523. Epub 2011 Dec 1. Дата обращения: 3 октября 2017. Архивировано 9 марта 2021 года.
  84. ↑ 1 2 3 4 Zimmerman JW, Jimenez H, Pennison MJ, Brezovich I, Morgan D, Mudry A, Costa FP, Barbault A, Pasche B. Targeted treatment of cancer with radiofrequency electromagnetic fields amplitude-modulated at tumor-specific frequencies. Chin J Cancer. 2013 Nov;32(11):573-81. doi: 10.5732/cjc.013.10177. Дата обращения: 3 октября 2017. Архивировано 6 апреля 2018 года.
  85. ↑ Low Levels of Electromagnetic Fields to Treat Advanced Cancer (ADLG3). Pasche B (sponsor). Clinical Trial ID: NCT00805337. ClinicalTrials.gov — A service of the U.S. National Institutes of Health, 2008. Дата обращения: 27 декабря 2014. Архивировано 27 декабря 2014 года.
  86. ↑ 1 2 NovoTTF-100A System — P100034. Дата обращения: 11 декабря 2014. Архивировано 10 декабря 2014 года.
  87. ↑ Kirson ED, Gurvich Z, Schneiderman R, Dekel E, Itzhaki A, Wasserman Y, Schatzberger R, Palti Y. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Res. May 2004;64(9):3288-95.
  88. ↑ Kirson ED, Dbalý V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, Mordechovich D, Steinberg-Shapira S, Gurvich Z, Schneiderman R, Wasserman Y, Salzberg M, Ryffel B, Goldsher D, Dekel E, Palti Y. Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 2007;104(24):10152-7.
  89. ↑ Vodovnik L, Miklavcic D, Sersa G. Modified cell proliferation due to electrical currents. Med Biol Eng Comput. Jul 1992;30(4):CE21-8.
  90. ↑ Архивированная копия. Дата обращения: 11 декабря 2014. Архивировано из оригинала 9 декабря 2014 года.
  91. ↑ Trillo MA, Cid MA, Martínez MA, Page JE, Esteban J, Úbeda A. Cytostatic response of NB69 cells to weak pulse-modulated 2.2 GHz radar-like signals. Bioelectromagnetics. 2011 Jul;32(5):340-50. doi: 10.1002/bem.20643.
  92. ↑ Hernández-Bule ML, Trillo MA, Cid MA, Leal J, Ubeda A. In vitro exposure to 0.57-MHz electric currents exerts cytostatic effects in HepG2 human hepatocarcinoma cells. Int J Oncol. 2007 Mar;30(3):583-92.
  93. ↑ Hernández-Bule ML, Trillo MÁ, Úbeda A. Molecular mechanisms underlying antiproliferative and differentiating responses of hepatocarcinoma cells to subthermal electric stimulation. PLoS One. 2014 Jan 8;9(1):e84636. doi: 10.1371/journal.pone.0084636.
  94. ↑ COMAR technical information statement: expert reviews on potential health effects of radiofrequency electromagnetic fields and comments on the bioinitiative report. Health Phys. Oct 2009;97(4):348-56.
  95. ↑ Baan R, Grosse Y, Lauby-Secretan B, El Ghissassi F, Bouvard V, Benbrahim-Tallaa L, Guha N, Islami F, Galichet L, Straif K; WHO International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group. Carcinogenicity of radiofrequency electromagnetic fields. Lancet Oncol. 2011 Jul;12(7):624-6.
  96. ↑ Repacholi MH, Greenebaum B. Interaction of static and extremely low frequency electric and magnetic fields with living systems: health effects and research needs. Bioelectromagnetics. 1999;20(3):133-60.
  97. ↑ 1 2 3 Adair RK. Biophysical limits on athermal effects of RF and microwave radiation. Bioelectromagnetics. 2003 Jan;24(1):39-48.
  98. ↑ Phillips JL. Effects of electromagnetic field exposure on gene transcription. J Cell Biochem. Apr 1993;51(4):381-6.
  99. ↑ Blank M, Goodman R. DNA is a fractal antenna in electromagnetic fields. Int J Radiat Biol. Apr 2011;87(4):409-15
  100. ↑ Blank M, Goodman R. Electromagnetic fields stress living cells. Pathophysiology. Aug 2009;16(2-3):71-8.
  101. ↑ Astumian RD. Stochastic Conformational Pumping: A Mechanism for Free-Energy Transduction by Molecules. Annu Rev Biophys. 2010 Jul 21
  102. ↑ Xie TD, Tsong TY. Study of mechanisms of electric field-induced DNA transfection. II. Transfection by low-amplitude, low-frequency alternating electric fields. Biophys J. Oct 1990;58(4):897-903.
  103. ↑ Torgomyan H, Tadevosyan H, Trchounian A. Extremely high frequency electromagnetic irradiation in combination with antibiotics enhances antibacterial effects on Escherichia coli. Curr Microbiol. Mar 2011;62(3):962-7.
  104. ↑ Robertson B, Astumian RD. Michaelis-Menten equation for an enzyme in an oscillating electric field. Biophys J. Oct 1990; 58(4): 969–974.
  105. ↑ Kappe CO. Unraveling the mysteries of microwave chemistry using silicon carbide reactor technology. Acc Chem Res. 2013 Jul 16;46(7):1579-87. doi: 10.1021/ar300318c Архивная копия от 12 мая 2017 на Wayback Machine.
  106. ↑ Kaiser DF. Theoretical physics and biology: non-linear dynamics and signal amplification — relevant for EMF interaction with biological systems?. Workshop “Proposed Mechanisms for the Interaction of RF-Signals with Living Matter”, Demodulation in Biological Systems. Rostock, Germany, 11-13 September 2006;22-23.
  107. ↑ Glaser R. "Non-thermal" effects of RF-fields as a possible reaction of molecular thermopeceptors?. Workshop “Proposed Mechanisms for the Interaction of RF-Signals with Living Matter”, Demodulation in Biological Systems. Rostock, Germany, 11-13 September 2006;30.
  108. ↑ Wrobel G, Wienand A, Boheim G. Radiofrequency energy absorption by planar lipid bilayers and membranes doped with ion-channel oligopeptides. Workshop “Proposed Mechanisms for the Interaction of RF-Signals with Living Matter”, Demodulation in Biological Systems. Rostock, Germany, 11-13 September 2006;27-28.
  109. ↑ Leszczynski D, Meltz ML. Questions and answers concerning applicability of proteomics and transcriptomics in EMF research. Proteomics. 2006 Sep;6(17):4674-7.
  110. ↑ Tello M, Dias GAD, Cardona A. Assessment of electrical force due application of DC current in tumors. Memorias II Congreso Latinoamericano de Ingeneria Biomedica, Habana 2001, Mayo 23-25, 2001, La Habana, Cuba.
  111. ↑ Workshop “Proposed Mechanisms for the Interaction of RF-Signals with Living Matter”, Demodulation in Biological Systems. Rostock, Germany, 11-13 September 2006.
  112. ↑ 1 2 The American Cancer Society. "Electromagnetic Therapy: What is the evidence?". Дата обращения: 11 декабря 2014. Архивировано 10 декабря 2012 года.
  113. ↑ Energy Medicine Overview //NCCAM, 2007