Орексин

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Prepro-orexin
Solution phase NMR structure of orexin A based on the PDB coordinates 1R02
Solution phase NMR structure of orexin A based on the PDB coordinates 1R02
Идентификаторы
Символ Orexin
PfamPF02072
InterProIPR001704
SCOP1cq0
SUPERFAMILY1cq0
OPM superfamily154
OPM protein1wso
Доступные структуры белков
Pfamструктуры
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum3D-модель
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Орексины или гипокретины (англ. Orexins/hypocretins) — название двух нейропептидов (белковых нейромедиаторов), независимо обнаруженных двумя группами исследователей в 1998 году[1]. Два орексина, Орексин А и Орексин Б, имеют 50-процентную гомологию последовательности, не имея при этом значительной гомологии с остальными пептидами в организме. Орексины синтезируются сравнительно небольшой популяцией клеток латерального гипоталамуса (около 50000[1]), чьи аксоны достигают практически всех регионов мозга. Считается, что недостаток орексинов в мозге приводит к развитию нарколепсии. Орексины демонстрируют сильно сохранившуюся последовательность аминокислот и найдены у всех позвоночных, что указывает на их раннее появление в эволюции позвоночных.

Открытие и название

Группа Masashi Yanagisawa и T. Sakurai из Юго-Западного Медицинского Центра Техасского Университета в Далласе проводила в 1998 г. поиск неизвестных науке гормонов, используя метод «обратной фармакологии». В нашем геноме известно около 100—150 последовательностей, предположительно кодирующих G-белок-связанные клеточные рецепторы, чья роль в организме не выявлена (рецепторы без известных лигандов, или «рецепторы-сироты»). Внедрив эти последовательности в колонии клеток путём генной инженерии, можно «отлавливать» с их помощью лиганды из экстрактов тканей. «Обратным фармакологическим» этот метод называют потому, что, в отличие от обычных исследований, первым находится не лиганд, а рецептор. При своей перспективности этот метод менее надёжный и более трудоёмкий, чем обычные[2].

Обнаружив два новых лиганда, и установив, что они влияют на аппетит (это предположение было выдвинуто в самом начале, так как латеральный гипоталамус тесно связан с регулировкой аппетита), они предложили для них название «орексины», производное от греческого ορεξις-аппетит.

Группа Luis de Lecea и Thomas Kilduff открыла в том же году два новых пептида при изоляции цепочек мРНК в гипоталамусе, которые они назвали «гипокретинами» из-за структурного подобия с гормоном секретином («гипо»- от гипоталамуса, «кретин»- от секретина).

Консенсус касательно их названия в научном обществе до сих пор не достигнут: некоторые отвергают название «орексины», указывая на то, что стимуляция аппетита не является их основной ролью, к тому же она может быть косвенной; их противники же считают, что название «гипокретин» является ещё более странным и менее информативным, тем более что названия многих нейропептидов не отражают их основную функцию.

При этом, следует знать, что ορεξις не самое точное слово в греческом для обозначения аппетита, его смысл более общий — «желание», «стремление», «страсть» (более близкий перевод слова «аппетит» на греческий βουλεμια, от которого происходит название болезни булимия). При этом, как указывает один автор, это говорит в поддержку названия «орексин», так как последние исследования обнаружили важную роль орексинов в мотивированном поведении (reward circuit)[3].

Биохимия

Оба орексина синтезируются из общего прекурсора (препроорексина, ППО), разрезаемого на две части. ППО имеет типичную секреторную последовательность на N-терминальном конце.

Орексин А длиной в 33 аминокислоты и имеет две дисульфидные связи (Cys6-Cys12, Cys7-Cys14), необходимые для его функционирования. Орексин Б — прямая цепочка из 28 аминокислот. Орексин А имеет примерно одинаковою аффинность к обоим рецепторам, в то время как Орексин Б реагирует в основном с OX2 и в 5 раз слабее Орексина А[2].

Анатомия

Гипоталамус расположен ниже таламуса, над хиазмой зрительных нервов. Проекции орексинных аксонов и орексинные рецепторы находятся в следующих областях мозга:

  • Моноаминные нейроны:
  • Дугообразное ядро (Arcuate nucleus) — связан с регулировкой аппетита, выработки гормонов и сексуального поведения
  • Задние обонятельные центры (Tenia tecta) — участвуют в поддержании постоянства внутренней среды организма, регуляции вегетативных функций и формировании эмоций и мотиваций.
  • Гиппокамп — участвует в механизмах формирования эмоций, консолидации памяти
  • Паравентрикулярное ядро гипоталамуса (PVN)
  • Латеральная область гипоталамуса.

Функции

Сон

Основной функцией орексинов является поддержание состояния бодрствования. Эндогенная нехватка орексинов приводит к нарколепсии — заболеванию, характеризующемуся нарушениями циклов сна-бодрствования[1][4].

Орексины сохраняют баланс между нейронами, производящими моноамины и вентролатеральным преоптическим ядром (VLPO). В состоянии бодрствования орексинные нейроны посылают возбуждающие (экситаторные) сигналы моноаминным нейронам, а те посылают обратно (осуществляя обратную связь) тормозящие (ингибиторные) сигналы малой мощности. Моноаминные нейроны возбуждают таламус и кору головного мозга и тем самым поддерживают бодрствование. При понижении уровня экситаторных сигналов, поступающих в орексинные нейроны из районов мозга, связанных с циркадными ритмами и балансом энергии, VLPO и моноаминные нейроны тормозят орексинные нейроны, уровень моноаминов падает и организм погружается в сон. В состоянии сна происходит постоянная ингибиция орексинных нейронов центром VLPO.

В отсутствие орексинов в мозге теряется важное звено гомеостатической системы: между моноаминными нейронами и VLPO существует постоянная взаимная ингибиция (нет порогового уровня сигналов, активация одного из центров полностью подавляет второй), поэтому плавность и цикличность переходов от одного состояния к другому исчезает, сменяясь на неожиданные мгновенные переходы (flip-flop) от одного состояния к другому.

Некоторые учёные считают, что основной эффект орексинов реализуется повышением уровня гистамина в ЦНС через OX2.

Регулировка энергетического баланса

При наблюдении за людьми и животными, страдающими нарколепсией, была отмечена (не сильно выраженная) склонность к полноте и ожирению, хотя аппетит при этом снижался. Опыты на мышах позволили учёным сделать вывод, что орексины повышают одновременно и аппетит, и базальный уровень метаболизма.

Установлено, что орексинные нейроны реагируют на уровень глюкозы в крови, лептин (оба имеют ингибиторный эффект) и другие нейротрансмиттеры и физиологические факторы, связанные с энергетическим балансом в организме[5].

Считается, что орексин действует через NPY (нейропептид Y), а также через подавление POMC (ПОМК)-нейронов.

Эффекты в периферийных тканях

Орексины имеют значение и в периферийных тканях. Известно влияние орексинов на уровень сахара в крови, метаболизм в жировых тканях, кровяное давление (повышает) и овуляцию[6].

В тонкой кишке многих млекопитающих были найдены как орексинные рецепторы, так и препроорексин (ППО), орексины А и Б. В желудке морских свинок орексин А был обнаружен в клетках, выделяющих гастрин. Микроинъекции орексина значительно усиливали кишечную подвижность в опытах с мышами. Кроме того, орексины приводят к усиленному выделению желудочной кислоты независимо от гастрина. У сытых крыс наблюдался также эффект усиленного выделения бикарбоната натрия в двенадцатиперстной кишке.

Орексинные нейроны находятся и в поджелудочной железе, где они выделяют орексин в случае понижения концентрации глюкозы. Орексин влияет и на экзокринную функцию поджелудочной железы.

ППО и орексины А и Б были обнаружены и в корковом веществе надпочечников, где они (независимо от центральных механизмов) стимулируют выделение кортикостероидов. Согласно нынешним данным, в надпочечниках практически отсутствует рецептор OX1. Высокие уровни OX2 были найдены в феохромоцитомах.

В репродуктивной системе человека орексин, по-видимому, у мужчин регулирует экспрессию генов в клетках Сертоли, у женщин наблюдаются цикличные колебания выделения орексина, соответствующие менструальному циклу.

Небольшие количества орексинов были найдены и в крови, но значение этого факта остаётся неизвестным.

Участие в процессах развития зависимости и привыкания

Орексины занимают центральное место в мезолимбическом и мезокортикальном путях (цепочках) в мозге, отвечающие за выработку мотивированного поведения и появлении психологической зависимости. Одним из самых распространённых способов лечения нарколепсии является приём психостимуляторов, таких как амфетамины, метилфенидат (в ряде стран запрещён), модафинил и лекарства из группы СИОЗН. Несмотря на то, что психостимуляторы (кроме модафинила) вызывают зависимость у большинства населения, это не наблюдается у больных нарколепсией, отсюда был сделан вывод о ключевой роли орексинов в становлении психофизической зависимости.

Известно о взаимодействии орексинных нейронов с регионом VTA (ventral tegmental area), которое делает возможным нейронную пластичность, связанную с процессом аддикции. Активация этой системы может возобновить поведение, направленное на получение удовольствия от наркотика через долгое время после прекращения его приёма[1].

Рецепторы

Существуют два орексиновых рецептора — OX1 and OX2. Они являются рецепторами, сопряженными с G белком, (G protein-coupled receptors, GPCRs). У двух рецепторов наблюдается 64-процентная идентичность в последовательности аминокислот[2].

Последние исследования показывают, что засыпание связано в основном с блокировкой рецептора OX2, а фаза быстрого сна связана с OX1[1].

Рецепторы в ЦНС

Рецепторы OX1 находятся в основном в LC, dorsal raphe, tenia tecta, hyppocampal formation.

Рецепторы OX2 находятся в основном в TMN, DMH (в гипоталамусе), PVN, LHA (в гипоталамусе)[1].

Рецепторы на периферии

Фармакологический потенциал

GPCRs рецепторы являются мишенью до 40 % выпускаемых лекарств, поэтому с открытием орексинов появилась надежда, что будут разработаны новые лекарства против различных расстройств сна, эффективные и обладающие немногими побочными эффектами.

Проводились опыты по пересадке крысам орексинных нейронов, что может служить основой для хирургического лечения нарколепсии.

Также проводились эксперименты, в ходе которых с помощью вмешательства в систему орексинов пытались бороться с наркотической зависимостью.

Сегодня разрабатываются как орексинные агонисты (для лечения нарколепсии), так и антагонисты (для лечения бессонницы - суворексант, лемборексант). Эксперименты показали эффективность интраназального приёма орексина (полипептид Орексина А, не уступает внутривенному приёму по эффекту)[7].

Препараты в стадии разработки

  • SB-649,868 — неселективный антагонист орексинных рецепторов (GlaxoSmithKline).
  • ACT-078573, almorexant — неселективный антагонист орексинных рецепторов (разработан швейцарской фирмой Actelion, права куплены GlaxoSmithKline)[1] (англ.)

К тому же, есть несколько небелковых препаратов:

  • SB-334,867 — селективный антагонист OX1
  • SB-408,124 — селективный антагонист OX1
  • TCS-OX2-29 — селективный антагонист OX2

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Kousaku Ohno and Takeshi Sakurai, Orexin neuronal circuitry: Role in the regulation of sleep and wakefulness, Frontiers in Neuroendocrinology, Т. 29, № 1, янв. 2008, С. 70—87.
  2. ↑ 1 2 3 T. Sakurai, Reverse pharmacology of orexin: from an orphan GPCR to integrative physiology, Regulatory peptides, 126 (2005), C. 3—10.
  3. ↑ John W. Muschamp, HYPOCRETIN (OREXIN), DOPAMINE, AND GOAL-DIRECTED BEHAVIOR, The Florida State University, College of Arts and Sciences, A dissertation submitted to the Department of Psychology in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy, Spring Semester, 2007.
  4. ↑ Thomas Chacko Thannickal, A decade of hypocretin/orexin: Accomplishments in sleep medicine, Sleep Medicine Reviews, Т. 13, № 1, фев. 2009, С. 5—8.
  5. ↑ R. J. Rodgers et al, Orexins and appetite regulation, Neuropeptides Т. 36, № 5, окт. 2002, С. 303—325.
  6. ↑ M. V. Heinonen et al, Functions of orexins in peripheral tissues, Acta Physiologica Т. 192 № 4, С. 471—485.
  7. ↑ SV Dhuria, LR Hanson, WH Frey, Intranasal drug targeting of hypocretin-1 (orexin-A) to the central nervous system II — Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008 — interscience.wiley.com

Источники