Пропофол

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Пропофол
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 2,6-диизопропилфенол
Брутто-формулаC12H18O
Молярная масса 178,271 г/моль
CAS2078-54-8
PubChem4943
DrugBankAPRD01201
Состав
Классификация
АТХN01AX10
МКБ-10Z100.0
Фармакокинетика
Метаболизм Печенью
Период полувывед. 30—60 мин
Экскреция Почками
Лекарственные формы
Эмульсия для внутривенного введения и внутримышечного введение в малых дозах
Другие названия
Диприван, Пофол, Пропован, Пропофол Абботт, Пропофол Фрезениус, Пропофол-Липуро, Пропофол-Медарго, Рекофол®
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Пропофол (МНН, англ. propofol) — короткодействующее, предназначенное для внутривенного введения снотворное средство. Его применяют для индукции или поддержания наркоза, в качестве седативного средства при искусственной вентиляции лёгких у взрослых пациентов и для процедурной седации. Также пропофол часто используют в ветеринарии. Пропофол разрешён к использованию в более чем 50 странах и в продаже имеются его дженерики.

Химически пропофол не относится к барбитуратам и в значительной степени заменяет тиопентал натрия (пентотал) для проведения анестезии, так как выход из наркоза пропофолом более быстрый и «чистый» по сравнению с тиопенталом. Пропофол не считается анальгетиком, и такие опиоиды, как фентанил, можно комбинировать с пропофолом для облегчения боли.[1] За свой амнезийный эффект и внешний вид белой жидкости пропофол в шутку прозван врачами «молоком амнезии» (как каламбурная отсылка к «молоку магнезии» — водной суспензии гидроксида магния).[2]

Ампула 20 мл 1%-й эмульсии пропофола

История

Пропофол был разработан в Великобритании в компании Imperial Chemical Industries, под рабочим названием I.C.I. 35868. Созданные в начале 1970-х годов производные фенола со снотворными свойствами привели к разработке 2,6-диизопропилфенола. Первые клинические испытания, проведённые в 1977 году, показали возможность применения пропофола как анестетика для вводного наркоза.[3] При этом в качестве растворителя препарата использовался кремофор EL (полиэтоксилированное касторовое масло). Однако, в связи с анафилактическими реакциями на кремофор, эта форма препарата была изъята из фармакологического рынка[4]:191. В 1985 году была разработана форма пропофола в виде 1%-й (10 мг/мл) изотонической эмульсии, содержащей 10 % соевого масла, гидроксид натрия, очищенные яичные фосфолипиды и воду. Эмульсифицированная форма поступила на фармрынок в 1986 году под торговым названием Диприван (сокращение от англ. diisopropyl intravenous anesthetic — диизопропиловый внутривенный анестетик). Благодаря своим уникальным свойствам пропофол получил широкое распространение в мировой анестезиологии, однако в Российской Федерации его использование ограничено в связи с более высокой стоимостью[5]:95 по сравнению с некоторыми другими видами наркоза.

Химические свойства

2,6-Диизопропилфенол — химически инертное производное фенола, состоит из фенольного кольца, к которому присоединены две изопропильные группы[6]:83. Пропофол практически нерастворим в воде, но хорошо растворяется в жирах, что и объясняет современный состав растворителя препарата: 10 % — соевое масло, 1,2 % — очищенные яичные фосфолипиды (эмульгатор), 2,25 % — глицерин и гидроксид натрия для регулирования pH. Эмульсия пропофола — непрозрачная слегка вязкая жидкость бело-молочного цвета. Такой цвет объясняется рассеиванием света мелкими (примерно 150 нм) капельками масла, которое она содержит. Существуют формы пропофола, которые содержат пиросульфит натрия или этилендиаминтетрауксусную кислоту в качестве антимикробного средства для предотвращения размножения бактерий в препарате. Ампула препарата содержит 20 мл 1%-го раствора пропофола (10 мг/мл); выпускаются также флаконы по 50 и 100 мл 1%-го и 2%-го раствора для инфузии.

Разработано водорастворимое пролекарство — фоспропофол, одобренный FDA в 2008 году. Торговое название — Lusedra. Фоспропофол быстро метаболизируется под действием щелочной фосфатазы до пропофола[7].

Механизм действия

Механизм действия точно неизвестен. Предполагают, что пропофол потенциирует гамма-аминомасляную кислоту в ГАМКА-рецепторе, тем самым облегчая проведение ингибирующего импульса и замедляя время закрытия канала[8][9][10]. В некоторых исследованиях обнаружено свойство пропофола действовать в качестве блокатора натриевых каналов. Пропофол следует тщательно титровать или полностью отменить в случае гиперкалиемии, гипермагниемии, введении препаратов иммунной системы. Действие препарата следует производить под контролем дыхания пациента, артериального давления и ЧСС. В частности используется анестезиологами во время индукции и поддержки эндотрахеального наркоза[11][12].

Фармакокинетика

Благодаря высокой растворимости в жирах пропофол быстро проникает в мозг, что обуславливает практически мгновенное начало действия (утрата сознания происходит через промежуток, необходимый для доставки препарата кровью от предплечья к головному мозгу). Время пикового эффекта составляет примерно 90 секунд. Пропофол в значительной степени (на 97—98 %) связывается с белками плазмы in vivo (преимущественно с α1-гликопротеином и в меньшей степени с альбуминами плазмы)[5]:104. Быстро метаболизируется в печени путём конъюгации с образованием водорастворимых неактивных метаболитов (глюкуронидов и сульфатов), которые выводятся почками.[13] В неизменённом виде менее 1 % пропофола выводится с мочой и до 2 % — с калом.[14] Скорость его клиренса (1,5—2,2 л/мин) превышает печёночный кровоток, что свидетельствует о возможности внепечёночного метаболизма препарата. Это предположение было подтверждено, когда в моче пациента во время беспечёночного этапа трансплантации печени было обнаружено большое количество метаболита глюкуронида.[15] Предполагают, что лёгкие играют важную роль во внепечёночном метаболизме препарата.[16] В двух недавних исследованиях была установлена роль почек в метаболизме пропофола - они дают 30 % от общего клиренса.[17][18] В in vitro исследованиях человеческой почки и тонкой кишки, микросомы этих тканей показали способность к образованию глюкуронид пропофола.[19] Пропофол приводит к зависимому от концентрации ингибированию цитохрома Р450 и может изменять метаболизм препаратов, зависимых от этой ферментной системы (например, опиатов).[20]

Фармакокинетика пропофола описывается двух- и трёхсекторной (камерной) моделью. При использовании двухсекторной модели период полувыведения в начальной фазе распределения пропофола составляет 2—8 минут, а в фазу элиминации — 1—3 часа. Исследования, использовавшие трёхсекторную модель, показали, что период полувыведения в начальной быстрой фазе распределения пропофола составляет 1—8 минут, в медленную фазу распределения — 30—70 минут, а в фазу элиминации — 4—23,5 часа.[21] Этот более длительный период полувыведения в фазе элиминации более точно отражает медленное возвращение пропофола из слабоперфузируемых тканей в центральный сектор. Время снижения концентрации пропофола вдвое составляет менее 40 минут при инфузии в течение 8 часов.[22] Однако длительность его снотворного эффекта намного короче, благодаря быстрому распределению в фармакологически неактивных периферических тканях (например, в жировой) и интенсивному метаболизму, опережающему его медленное возвращение в центральный сектор[5]:107.

На фармакокинетику пропофола влияют различные факторы (например, пол, возраст, масса тела, сопутствующие заболевания, сочетание с другими препаратами).[23][24][25] Пропофол может замедлять свой собственный клиренс, снижая печёночный кровоток.[26]

Передозировка

По официальным данным, американский музыкант Майкл Джексон скончался в 2009 году от остановки сердца после передозировки пропофола. Ввёл ему препарат лечащий врач Конрад Мюррей, в 2011 году он был осуждён за непредумышленное убийство пациента. В ходе судебного процесса выяснилось, что доктор нарушил множество медицинских стандартов, допустив применение пропофола без надлежащего контроля[27][28].

Американская комедийная актриса Джоан Риверз, по медицинским отчётам, скончалась в больнице в сентябре 2014 года от остановки дыхания в связи с введённой по ошибке двойной дозой пропофола[29].

В Санкт-Петербурге в июне 2017 года балетмейстер Мариинского театра, заслуженный артист Российской Федерации Сергей Вихарев умер в кресле стоматолога в частной клинике после инъекции пропофола[30].

Посмертное вскрытие в таких случаях показывает концентрацию пропофола в крови, как правило, в тех же пределах, что и у живых пациентов, получавших препарат в контролируемых медицинских условиях.[31]

В американском штате Миссури пропофол используют в инъекциях для приведения в исполнение смертных приговоров.[32]

Примечания

  1. ↑ Miner JR, Burton JH. Clinical practice advisory: Emergency department procedural sedation with propofol. Annals of Emergency Medicine. 2007 Aug;50(2):182–7, 187.e1. Epub 2007 Feb 23.
  2. ↑ Euliano T. Y., Gravenstein J. S. A brief pharmacology related to anesthesia // Essential anesthesia: from science to practice (англ.). — Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2004. — P. 173. — ISBN 0-521-53600-6.
  3. ↑ Kay B., Rolly G. I.C.I. 35868 - The effect of a change of formulation on the incidence of pain after intravenous injection (англ.) // Acta Anaesthesiol Belg. : journal. — 1977. — Vol. 28, no. 4. — P. 317—322. — PMID 349998.
  4. ↑ Эйткенхед А.Р. Руководство по анестезиологии. В 2 томах. Том 1. — Москва: Медицина, 1999. — 488 с. — 5000 экз. — ISBN 5-225-00535-7.
  5. ↑ 1 2 3 А.А. Бунятян, В.М. Мизиков, Г.В. Бабалян, Е.О. Борисова и др. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2006. — 800 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7.
  6. ↑ Т. Н. Калви, Н. Е. Уильямс. Фармакология для анестезиолога. Книга 1. — Москва: Бином, 2007. — 180 с. — 4000 экз. — ISBN 978-5-9518-0216-3.
  7. ↑ Rigoberto Roca. NDA 22-244/000. Lusedra (fospropofol disodium). Summary Review. — Silver Spring, MD: Food and Drug Administration. Division Summary Review and CDTL Review, 2008. — P. 2. — 14 p. Архивировано 16 февраля 2017 года.
  8. ↑ Trapani G., Latrofa A., Franco M., Altomare C., Sanna E., Usala M., Biggio G., Liso G. Propofol analogues: synthesis, relationships between structure and affinity at GABAA receptor in rat brain, and differential electrophysiological profile at recombinant human GABAA receptors (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry[англ.] : journal. — 1998. — Vol. 41, no. 11. — P. 1846—1854. — doi:10.1021/jm970681h. — PMID 9599235.
  9. ↑ Krasowski M.D., Jenkins A., Flood P., Kung A.Y., Hopfinger A.J., Harrison N.L. General anesthetic potencies of a series of propofol analogs correlate with potency for potentiation of gamma-aminobutyric acid (GABA) current at the GABA(A) receptor but not with lipid solubility (англ.) // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics[англ.] : journal. — 2001. — Vol. 297, no. 1. — P. 338—351. — PMID 11259561.
  10. ↑ Krasowski M.D., Hong X., Hopfinger A.J., Harrison N.L. 4D-QSAR analysis of a set of propofol analogues: mapping binding sites for an anesthetic phenol on the GABA(A) receptor (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 45, no. 15. — P. 3210—3221. — doi:10.1021/jm010461a. — PMID 12109905. — PMC 2864546.
  11. ↑ Haeseler G., Leuwer M. High-affinity block of voltage-operated rat IIA neuronal sodium channels by 2,6 di-tert-butylphenol, a propofol analogue (англ.) // European Journal of Anaesthesiology[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 20, no. 3. — P. 220—224. — doi:10.1097/00003643-200303000-00007. — PMID 12650493.
  12. ↑ Haeseler G., Karst M., Foadi N., Gudehus S., Roeder A., Hecker H., Dengler R., Leuwer M. High-affinity blockade of voltage-operated skeletal muscle and neuronal sodium channels by halogenated propofol analogues (англ.) // British Journal of Pharmacology[англ.] : journal. — 2008. — Vol. 155, no. 2. — P. 265—275. — doi:10.1038/bjp.2008.255. — PMID 18574460. — PMC 2538694.
  13. ↑ Favetta P., Degoute C-S, Perdrix J-P, Dufresne C., Boulieu R., and Guitton J. Propofol metabolites in man following propofol induction and maintenance (англ.) // British Journal of Anaesthesia[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 88, no. 5. — P. 653—658. — doi:10.1093/bja/88.5.653. — PMID 12067002.
  14. ↑ McNeir D.A., Mainous E.G., Trieger N. Propofol as an Intavenous Agent in General Anesthesia and Conscious Sedaton (англ.) // Anesth Prog : journal. — 1988. — July (vol. 35, no. 4). — P. 147—151. — PMID 3046442. — PMC 2167960. Архивировано 7 октября 2022 года.
  15. ↑ Veroli P., O'Kelly B., Bertrand F., Trouvin J.H., Farinotti R., Ecoffey C. Extrahepatic metabolism of propofol in man during the anhepatic phase of orthotopic liver transplantation (англ.) // Br J Anaesth[англ.] : journal. — 1992. — February (vol. 68, no. 2). — P. 183—186. — PMID 1540462.
  16. ↑ Dawidowicz A.L., Fornal E., Mardarowicz M., Fijalkowska A. The role of human lungs in the biotransformation of propofol (англ.) // Anesthesiology[англ.] : journal. — Lippincott Williams & Wilkins[англ.], 2000. — October (vol. 93, no. 4). — P. 992—997. — PMID 11020752.
  17. ↑ Takizawa D., Hiraoka H., Goto F., Yamamoto K., Horiuchi R. Human kidneys play an important role in the elimination of propofol (англ.) // Anesthesiology[англ.] : journal. — Lippincott Williams & Wilkins[англ.], 2005. — February (vol. 102, no. 2). — P. 327—330. — PMID 15681947.
  18. ↑ Hiraoka H., Yamamoto K., Miyoshi S., Morita T., Nakamura K., Kadoi Y., Kunimoto F., Horiuchi R. Kidneys contribute to the extrahepatic clearance of propofol in humans, but not lungs and brain (англ.) // Br J Clin Pharmacol.[англ.] : journal. — 2005. — August (vol. 60, no. 2). — P. 176—182. — PMID 16042671. — PMC 1884930.
  19. ↑ Raoof A.A., van Obbergh L.J., de Ville de Goyet J., Verbeeck RK. Extrahepatic glucuronidation of propofol in man: possible contribution of gut wall and kidney (англ.) // Eur J Clin Pharmacol. : journal. — 1996. — Vol. 50, no. 1—2. — P. 91—6. — PMID 8739817.
  20. ↑ Chen T.L., Ueng T.H., Chen S.H., Lee P.H., Fan S.Z., Liu CC. Human cytochrome P450 mono-oxygenase system is suppressed by propofol (англ.) // Br J Anaesth.[англ.] : journal. — 1995. — Vol. 74, no. 5. — P. 558—562. — PMID 7772432. Архивировано 28 апреля 2015 года.
  21. ↑ Schüttler J., Stoeckel H., Schwilden H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling of propofol ('Diprivan') in volunteers and surgical patients (англ.) // Postgrad Med J. : journal. — 1985. — Vol. 61, no. 3. — P. 53—4. — PMID 3877294. Архивировано 22 мая 2016 года.
  22. ↑ Hughes M.A., Glass P.S., Jacobs JR. Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs (англ.) // Anesthesiology[англ.] : journal. — Lippincott Williams & Wilkins[англ.], 1992. — Vol. 76, no. 3. — P. 334—341. — PMID 1539843. Архивировано 21 мая 2016 года.
  23. ↑ Kay N.H., Sear J.W., Uppington J., Cockshott I.D., Douglas EJ. Disposition of propofol in patients undergoing surgery. A comparison in men and women (англ.) // Br J Anaesth.[англ.] : journal. — 1986. — Vol. 58, no. 10. — P. 1075—1079. — PMID 3490269.
  24. ↑ Kirkpatrick T., Cockshott I.D., Douglas E.J., Nimmo WS. Pharmacokinetics of propofol (diprivan) in elderly patients. A comparison in men and women (англ.) // Br J Anaesth.[англ.] : journal. — 1988. — Vol. 60, no. 2. — P. 146—150. — PMID 3257879.
  25. ↑ Morcos W.E., Payne JP. The induction of anaesthesia with propofol ('Diprivan') compared in normal and renal failure patients (англ.) // Postgrad Med J. : journal. — 1985. — Vol. 61, no. 3. — P. 62—3. — PMID 3877297. Архивировано 4 апреля 2016 года.
  26. ↑ Leslie K., Sessler D.I., Bjorksten A.R., Moayeri A. Mild hypothermia alters propofol pharmacokinetics and increases the duration of action of atracurium (англ.) // Anesth Analg. : journal. — 1995. — Vol. 80, no. 5. — P. 1007—1014. — PMID 7726398. Архивировано 22 августа 2014 года.
  27. ↑ Duke, Alan. Conrad Murray found guilty in Michael Jackson trial (англ.). CNN (8 ноября 2011). Дата обращения: 25 февраля 2016. Архивировано 26 сентября 2015 года.
  28. ↑ Angry judge gives Conrad Murray 4 years in Michael Jackson's death (англ.). Los Angeles Times (29 ноября 2011). Дата обращения: 25 февраля 2016. Архивировано 10 октября 2015 года.
  29. ↑ Joan Rivers' death might be attributable to sedation drug: expert (англ.). New York Daily News (16 октября 2014). Дата обращения: 25 февраля 2016. Архивировано 3 марта 2016 года.
  30. ↑ После смерти балетмейстера Мариинки в кресле стоматолога завели дело. ТВ Центр. Дата обращения: 2 апреля 2019. Архивировано 2 апреля 2019 года.
  31. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 1325—1327.
  32. ↑ Пропофол, от которого умер Майкл Джексон, будут использовать для казни. Российская газета. Дата обращения: 25 ноября 2015. Архивировано 25 ноября 2015 года.

Ссылки