Протокадгерины

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Protocadherin, cytoplasmic
Domain organization of different types of cadherins showing unique features of protocadherins: Extracellular domain is longer and intracellular domain lacks attachment with cytoskeleton.
Domain organization of different types of cadherins showing unique features of protocadherins: Extracellular domain is longer and intracellular domain lacks attachment with cytoskeleton.
Идентификаторы
Символ PDCH
PfamPF08374
Доступные структуры белков
Pfamструктуры
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum3D-модель

Протокадгерины ( Pcdhs ) являются крупнейшей подгруппой кадгеринов-- надсемейства гомофильных белков клеточной адгезии[1]. Были обнаружены группой Синтаро Судзуки. Фрагменты ПЦР (англ. PCR), соответствующие протокадгеринам, были обнаружены как у позвоночных, так и беспозвоночных[2]. Эта распространенность у широкого круга видов предполагает, что фрагменты были частью древнего кадгерина и поэтому были названы «протокадгеринами». Из примерно 70 генов Pcdh, идентифицированных в геномах млекопитающих, более 50 расположены в тесно связанных генных кластерах на одной и той же хромосоме[3]. До недавнего времени предполагалось, что такая организация может быть обнаружена только у позвоночных[3], однако при изучении генома калифорнийских двупятнистых осьминогов, обнаружилось неожиданное обилие генов группы протокадгеринов[4][a].

Классификация

У млекопитающих определены два типа генов Pcdh: некластеризованные Pcdh, распределенные по всему геному; и сгруппированные Pcdhs, организованные в три кластера генов, обозначенных α, β, γ, которые в геноме мыши включают 14, 22 и 22, соответственно, больших вариабельных экзонов, расположенных тандемно. Каждый экзон транскрибируется со своего промотора-хозяина и кодирует: весь внеклеточный домен, трансмембранный домен и короткий и вариабельный внутриклеточный домен соответствующего белка Pcdh, который отличается от внутриклеточного домена кадгерина отсутствием прикрепления к цитоскелету через катенин [5].

Более того, эти сгруппированные гены Pcdh преимущественно проявляются в развивающейся нервной системе [2] и, поскольку различные субнаборы генов Pcdhs по-разному проявляются в отдельных нейронах, в результате этой комбинаторной экспрессии может возникать огромное разнообразие клеточной поверхности[5]. Это привело к предположениям, а затем и к теории о том, что Pcdhs могут предоставлять синаптический адресный код для соединения нейронов, или одноклеточный штрих-код аналогичный тому, который приписывается белкам DSCAM беспозвоночных. Хотя DSCAM позвоночных не обладают таким разнообразием, как их аналоги беспозвоночных, селективная транскрипция отдельных изоформ Pcdh может быть достигнута путём выбора промотора с последующим альтернативным цис-сплайсингом пре-мРНК, что увеличивает количество возможных комбинаций.

Функции

Гомофильные взаимодействия и внутриклеточная передача сигналов

Сгруппированные белки Pcdhs обнаруживаются по всей соме нейронов, дендритам и аксонам и наблюдаются в синапсах и конусах роста[6][7][8][9][10]. Подобно классическим кадгеринам, члены семейства Pcdhs, как было показано, также опосредуют межклеточную адгезию в клеточных анализах[11][12][13] и большинство из них участвуют в гомофильных транс-взаимодействиях[14]. Schreiner и Weiner[14] показали, что белки Pcdha и γ могут образовывать мультимерные комплексы. Если бы все три класса Pcdhs могли участвовать в мультимеризации стохастически экспрессируемых изоформ Pcdhs, тогда нейроны могли бы продуцировать большое количество различных гомофильных взаимодействующих единиц, значительно увеличивая разнообразие клеточной поверхности больше, чем то, которое обеспечивается только стохастической экспрессией генов.

Что касается цитоплазматического домена, то все три класса кластеризованных белков Pcdhs различны, хотя они строго консервативны в эволюции позвоночных, указывая на консервативную клеточную функцию[5]. Это подтверждается большим количеством других взаимодействующих белков, включая фосфатазы, киназы, молекулы адгезии и синаптические белки[15]. Цитоплазматический домен также обеспечивает внутриклеточное удержание, свойство, которое отличает сгруппированные протокадгерины от родственных классических кадгеринов[16]. Кроме того, было показано, что Pcdhs протеолитически процессируются комплексом γ-секретазы,[17][18], который высвобождает в цитоплазму растворимые внутриклеточные фрагменты, которые могут иметь широкий спектр функций, действующих локально в цитоплазме и/или даже регулирующих гены. Экспрессия аналогична другим белкам клеточной поверхности, таким как Notch и N-кадгерин. Поскольку эти молекулы участвуют во многих процессах развития, таких как направление аксонов и разветвление дендритов, мутации в генах Pcdhs и их экспрессия могут играть роль в синдроме Дауна, Ретта, а также в синдроме ломкой Х-хромосомы[19], шизофрении[20] и нейродегенеративных заболеваниях[21].

Цитоплазматический домен Pcdh-альфа можно разделить на два специфических типа. Оба они усиливают гомофильные взаимодействия. Они связаны с нейрофилламентом[] М и фасцином соответственно[22].

Примечания

Комментарии

  1. ↑ По мере секвенирования геномов других головоногих, в том числе сепиолид и гигантских кальмаров, у всех обнаружились большие количества протокадгеринов. В таком количестве они не встречались ни у каких других животных кроме позвоночных[4].

Источники

  1. ↑ "Molecular evolution of the cadherin superfamily". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 41 (2): 349—69. February 2009. doi:10.1016/j.biocel.2008.09.027. PMID 18848899.
  2. ↑ 1 2 "Protocadherins: a large family of cadherin-related molecules in central nervous system". The EMBO Journal. 12 (6): 2249—56. June 1993. doi:10.1002/j.1460-2075.1993.tb05878.x. PMID 8508762.
  3. ↑ 1 2 "Functional significance of isoform diversification in the protocadherin gamma gene cluster". Neuron. 75 (3): 402—9. August 2012. doi:10.1016/j.neuron.2012.06.039. PMID 22884324.
  4. ↑ 1 2 Стоф, 2023, с. 41.
  5. ↑ 1 2 3 "Clustered protocadherins". Development. 140 (16): 3297—302. August 2013. doi:10.1242/dev.090621. PMID 23900538.
  6. ↑ "Diversity revealed by a novel family of cadherins expressed in neurons at a synaptic complex". Neuron. 20 (6): 1137—51. June 1998. doi:10.1016/s0896-6273(00)80495-x. PMID 9655502.
  7. ↑ "Gamma protocadherins are required for survival of spinal interneurons". Neuron. 36 (5): 843—54. December 2002. doi:10.1016/s0896-6273(02)01090-5. PMID 12467588.
  8. ↑ "Changes in subcellular distribution of protocadherin gamma proteins accompany maturation of spinal neurons". Journal of Neuroscience Research. 72 (5): 549—56. June 2003. doi:10.1002/jnr.10618. PMID 12749019.
  9. ↑ "Gamma-protocadherins are targeted to subsets of synapses and intracellular organelles in neurons". The Journal of Neuroscience. 23 (12): 5096—104. June 2003. doi:10.1523/JNEUROSCI.23-12-05096.2003. PMID 12832533.
  10. ↑ "Postsynaptic and differential localization to neuronal subtypes of protocadherin beta16 in the mammalian central nervous system". The European Journal of Neuroscience. 27 (3): 559—71. February 2008. doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06052.x. PMID 18279309.
  11. ↑ "Protocadherin Pcdh2 shows properties similar to, but distinct from, those of classical cadherins". Journal of Cell Science. 108 ( Pt 12) (12): 3765—73. December 1995. doi:10.1242/jcs.108.12.3765. PMID 8719883.
  12. ↑ "Differential expression of individual gamma-protocadherins during mouse brain development". Molecular and Cellular Neurosciences. 29 (4): 603—16. August 2005. doi:10.1016/j.mcn.2005.05.001. PMID 15964765.
  13. ↑ "Regulated ADAM10-dependent ectodomain shedding of gamma-protocadherin C3 modulates cell-cell adhesion". The Journal of Biological Chemistry. 281 (31): 21735—44. August 2006. doi:10.1074/jbc.M602663200. PMID 16751190.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  14. ↑ 1 2 "Combinatorial homophilic interaction between gamma-protocadherin multimers greatly expands the molecular diversity of cell adhesion". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (33): 14893—8. August 2010. Bibcode:2010PNAS..10714893S. doi:10.1073/pnas.1004526107. PMID 20679223.
  15. ↑ "Phosphorylation of protocadherin proteins by the receptor tyrosine kinase Ret". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (31): 13894—9. August 2010. doi:10.1073/pnas.1007182107. PMID 20616001.
  16. ↑ "Gamma-protocadherin homophilic interaction and intracellular trafficking is controlled by the cytoplasmic domain in neurons". Molecular and Cellular Neurosciences. 40 (3): 344—53. March 2009. doi:10.1016/j.mcn.2008.12.002. PMID 19136062.
  17. ↑ "Combinatorial expression of alpha- and gamma-protocadherins alters their presenilin-dependent processing". Molecular and Cellular Biology. 27 (11): 4121—32. June 2007. doi:10.1128/MCB.01708-06. PMID 17403907.
  18. ↑ "Proteolytic processing of protocadherin proteins requires endocytosis". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (41): 17774—9. October 2010. Bibcode:2010PNAS..10717774B. doi:10.1073/pnas.1013105107. PMID 20876099.
  19. ↑ "Dendritic anomalies in disorders associated with mental retardation". Cerebral Cortex. 10 (10): 981—91. October 2000. doi:10.1093/cercor/10.10.981. PMID 11007549.
  20. ↑ "Evidence for positive selection on Protocadherin Y gene in Homo sapiens: implications for schizophrenia". Schizophrenia Research. 108 (1—3): 299—300. March 2009. doi:10.1016/j.schres.2008.09.015. PMID 18938061.
  21. ↑ "Dendritic changes in Alzheimer's disease and factors that may underlie these changes". Progress in Neurobiology. 55 (6): 595—609. August 1998. doi:10.1016/s0301-0082(98)00022-7. PMID 9670220.
  22. ↑ "Cytoplasmic domain of protocadherin-alpha enhances homophilic interactions and recognizes cytoskeletal elements". Journal of Neurobiology. 66 (4): 393—407. March 2006. doi:10.1002/neu.20228. PMID 16408303.

Литература

  • Данна Стоф. Осьминоги, каракатицы, адские вампиры. 500 миллионов лет истории головоногих моллюсков = Danna Staaf. Monarchs of the Sea: The Extraordinary 500-Million-Year History of Cephalopods.. — М.: Альпина нон-фикшн, 2023. — 278 с. — ISBN 978-5-00139-867-7.