Севофлуран
Севофлуран | |
---|---|
Химическое соединение | |
ИЮПАК | 1-трифторметил-2,2,2-трифторэтилмонофторметиловый эфир |
Брутто-формула | C4H3F7O |
Молярная масса | 200,055 |
CAS | 28523-86-6 |
PubChem | CID 5206 |
DrugBank | DB01236 |
Состав | |
Классификация | |
Фармакол. группа | Наркозные средства |
АТХ | N01AB08 |
Фармакокинетика | |
Метаболизм | незначителен |
Экскреция | лёгкими, с выдыхаемым воздухом |
Лекарственные формы | |
Жидкость для ингаляций, флакон 250 мл | |
Другие названия | |
Севоран | |
Медиафайлы на Викискладе |
Севофлура́н — средство для ингаляционного наркоза. Cовременный ингаляционный анестетик третьего поколения, широко применяемый в медицинской практике, чаще всего для поддержания общей анестезии. Не раздражает дыхательные пути, в результате чего может использоваться и для индукции анестезии, в том числе у детей. Также применятся в ветеринарии. Это химическое соединение стало незаменимым инструментом в анестезиологии, обеспечивая безопасное и эффективное обезболивание пациентов.
Представляет собой фторированный метилизопропиловый эфир.
Физические свойства
Летучая бесцветная негорючая жидкость со специфическим ароматом. Температура кипения 58,6 ⁰С[1].
Синтез
Один из ранних способов синтеза севофлурана заключается в конденсации 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта с формальдегидом в присутствии фтороводорода и серной кислоты[2].
Также гексафторизопропиловый спирт можно сначала метилировать, затем хлорировать полученный простой эфир по введённой метильной группе, а затем замещать атом хлора на фтор[2].
Последнюю стадию проводят либо в сульфолане при нагревании, либо с использованием самого субстрата в качестве растворителя. В последнем случае требуется длительное нагревание c NaF или KF при 185 °С. Также замещение на фтор можно провести под действием фторида брома(III)[2].
Описаны также методы синтеза, основанные на использовании более дешёвого 1,1,1,3,3,3-гексахлоризопропилового спирта. Тогда для замещения атомов хлора на фтор применяют фторид брома(III)[2].
Использование в медицинской практике
Севофлуран — один из наиболее часто используемых ингаляционных анестетиков, в том числе в амбулаторной и детской хирургии[3]. Его действие развивается быстро, он не раздражает дыхательные пути, поэтому подходит для индукции анестезии. Севофлуран также используется для общей анестезии при проведении операции кесарева сечения. Вместе с десфлураном севофлуран заменил изофлуран и галотан в современной анестезиологической практике. Его также иногда применяют в смеси с закисью азота.
Физиологические эффекты
Севофлуран является мощным сосудорасширяющим средством, что обуславливает его способность к дозозависимому снижению артериального давления и сердечного выброса. Он обладает бронходилатирующим эффектом, но может вызывать кашель и ларингоспазм у пациентов с патологией дыхательной системы. Его действие на организм включает уменьшение дыхательного ответа на гипоксию и гиперкапнию, а также препятствие развитию гипоксической легочной вазоконстрикции. Сосудорасширяющие свойства севофлурана также приводят к повышению внутричерепного давления и мозгового кровотока. Однако он снижает скорость мозгового метаболизма[4][5].
Механизм действия
Точный механизм действия препарата, как и других ингаляционных анестетиков, не установлен[6]. При этом севофлуран способен выступать в роли положительного аллостерического модулятора рецептора ГАМК[7]. Он также действует как антагонист рецепторов NMDA[8], н-холинорецепторов и 5-HT3 серотониновых рецепторов[9], а также как агонист рецепторов глицина[10].
Фармакокинетика
Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) севофлурана снижается при увеличении возраста пациента. Для пациентов в возрасте 25—40 лет она составляет от 3.3 до 2,1 % в кислородно-воздушной смеси, в возрасте 40—60 лет снижается до 1.7 %. Учитывая низкую растворимость севофлурана в крови, МАК достигается очень быстро. Действие наступает через 2—3 минуты. Метаболизм севофлурана происходит в печени с участием цитохрома P450. Около 5% всей дозы подвергается трансформации. При этом образуется гексафторизопропанол и ион фтора. Метаболизм севофлурана ускоряется индукторами цитохрома P450 – фенобарбиталом, этанолом, изониазидом, что может привести к повышению концентрации неорганического фтора в крови. Гексафторизопропанол затем связывается с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Концентрация фторид-ионов в организме зависит от продолжительности анестезии, концентрации севофлурана и состава анестетической смеси. Применение барбитуратов не вызывает дефторирования севофлурана. У примерно 7 % взрослых пациентов, были обнаружены концентрации неорганических фторидов в крови более 50 микромоль на литр, однако негативного влияния на функцию почек не выявлено[11].
Токсичность
При нагревании севофлурана и натронной извести (основной адсорбент CO2 в наркозных аппаратах) до 65 °C было обнаружено образование ряда веществ и, в частности, пентафторизопропенилфторметилового эфира — CH2F–O–C(=CF2)(CF3), для которого была установлена нефротоксичность при испытаниях на крысах[12][13]. Согласно отдельным исследованиям[13] анестезия севофлураном может приводить к временной дисфункции в работе почек у человека.
В 2021 году исследователи из Массачусетского госпиталя опубликовали в журнале Communications Biology исследование, в котором утверждается, что севофлуран может ускорять распространение уже существующего тау-белка ассоциорованного с болезнью Альцгеймера. Согласно информации от «Neuroscience News» севофлуран может вызывать фосфорилирование тау-белка, что приводит к нарушению когнитивных функций у мышей[14].
Побочные эффекты
Применение севофлурана в фазе индукции может вызвать побочные эффекты, такие как брадикардия, гипотензия, ларингоспазм и обструкция дыхательных путей. Во время фазы поддержки и в послеоперационный период могут наблюдаться гипотония, повышение или понижение частоты сердечных сокращений, сонливость, головокружение, тошнота, рвота, кашель[15]. У людей с генетической предрасположенностью под влиянием севофлурана может возникнуть злокачественная гипертермия[16].
Противопоказания
Севофлуран не может применяться у пациентов с известной или возможной склонностью к злокачественной гипертермии[17].
История
Севофлуран был впервые синтезирован в 1968 году Бернардом Реганом в лаборатории компании «Baxter Travenol Inc.» в штате Иллинойс. Первые исследования и данные о севофлуране были опубликованы в 1971 году[18]. Первое клиническое испытание на добровольцах было проведено в 1981 году[19]. Несмотря на обнадеживающие результаты, дальнейшее развитие клинических исследований севофлурана было отложено из-за ряда факторов. В то время другой анестетик, изофлуран, находился на третьей фазе клинических испытаний и имел больший коммерческий потенциал. Одной из причин была неустойчивость севофлурана при контакте с натронной известью, используемой для поглощения углекислого газа в аппаратах искусственной вентиляции легких с полузакрытым контуром[20]. Также отмечался более высокий уровень биотрансформации севофлурана по сравнению с изофлураном. Права на севофлуран были проданы компании «Anaquest» и далее перепроданы японской компании «Maruishi», которая после проведения дальнейших исследований начала в мае 1990 года выпускаться севофлуран в Японии, после чего препарат был внедрен в клиническую практику[21].
См. также
Примечания
- ↑ ICSC 1436 - СЕВОФЛУРАН . chemicalsafety.ilo.org. Дата обращения: 21 июля 2024. Архивировано 21 июля 2024 года.
- ↑ 1 2 3 4 Halpern D. F. Fluorinated Inhalation Anesthetics // Organofluorine Chemistry Principles and Commercial Applications / Banks R. E., Smart B. E., Tatlow J. C. (eds.). — Springer, 1994. — С. 550–551. — ISBN 978-1-4899-1202-2. — doi:10.1007/978-1-4899-1202-2_26.
- ↑ LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. — Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012. Архивировано 23 октября 2020 года.
- ↑ Trevor L. Edgington, Erind Muco, Christopher V. Maani. Sevoflurane // StatPearls. — Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024. Архивировано 7 мая 2024 года.
- ↑ William B. Green. The Ventilatory Effects of Sevoflurane (англ.) // Anesthesia & Analgesia. — 1995-12. — Т. 81, вып. 6S. — С. 23S. — ISSN 0003-2999. Архивировано 18 марта 2024 года.
- ↑ How does anesthesia work? (англ.). Scientific American. Дата обращения: 17 марта 2024. Архивировано 16 января 2024 года.
- ↑ J. Wu, N. Harata, N. Akaike. Potentiation by sevoflurane of the gamma-aminobutyric acid-induced chloride current in acutely dissociated CA1 pyramidal neurones from rat hippocampus. // British Journal of Pharmacology. — 1996-11. — Т. 119, вып. 5. — С. 1013–1021. — ISSN 0007-1188. Архивировано 20 января 2024 года.
- ↑ Robert J Brosnan, Roberto Thiesen. Increased NMDA receptor inhibition at an increased Sevoflurane MAC // BMC Anesthesiology. — 2012-06-06. — Т. 12. — С. 9. — ISSN 1471-2253. — doi:10.1186/1471-2253-12-9. Архивировано 23 октября 2022 года.
- ↑ Jürgen Schüttler, Helmut Schwilden. Modern Anesthetics. — Springer Science & Business Media, 2008-01-08. — 497 с. — ISBN 978-3-540-74806-9. Архивировано 17 марта 2024 года.
- ↑ Jürgen Schüttler, Helmut Schwilden. Modern Anesthetics. — Springer Science & Business Media, 2008-01-08. — 497 с. — ISBN 978-3-540-74806-9. Архивировано 17 марта 2024 года.
- ↑ Sevoflurane: Package Insert (англ.). Drugs.com. Дата обращения: 6 апреля 2024. Архивировано 25 февраля 2024 года.
- ↑ Фармакология севофлурана и десфлурана . ANEST-REAN.ru. Дата обращения: 6 апреля 2024.
- ↑ 1 2 Edmond I. Eger, Donald D. Koblin, Terri Bowland, Pompiliu Ionescu, Michael J. Laster, Zexu Fang, Diane Gong, James Sonner, Richard B. Weiskopf. Nephrotoxicity of Sevoflurane Versus Desflurane Anesthesia in Volunteers (англ.) // Anesthesia & Analgesia. — 1997-01. — Т. 84, вып. 1. — С. 160. — ISSN 0003-2999. Архивировано 6 апреля 2024 года.
- ↑ News, Neuroscience Anesthetic May Affect Tau Spread in the Brain to Promote Alzheimer's Disease Pathology (амер. англ.). Neuroscience News (16 мая 2021). Дата обращения: 6 апреля 2024. Архивировано 17 мая 2021 года.
- ↑ Sevoflurane: Package Insert (англ.). Drugs.com. Дата обращения: 17 марта 2024. Архивировано 25 февраля 2024 года.
- ↑ Henry Rosenberg, Neil Pollock, Anja Schiemann, Terasa Bulger, Kathryn Stowell. Malignant hyperthermia: a review // Orphanet Journal of Rare Diseases. — 2015-08-04. — Т. 10. — С. 93. — ISSN 1750-1172. — doi:10.1186/s13023-015-0310-1. Архивировано 17 ноября 2023 года.
- ↑ СЕВОФЛУРАН (SEVOFLURAN) | Активное вещество | Compendium . Compendium. Дата обращения: 21 июля 2024. Архивировано 21 июля 2024 года.
- ↑ Smith, I.; Nathanson, M.; White, P.F. (1996). "Sevoflurane - a long-awaited volatile anaesthetic" (PDF). British Journal of Anaesthesia. 76 (3): 435—445. Архивировано (PDF) 22 января 2016. Дата обращения: 17 марта 2024.
- ↑ Holaday, D.A.; Smith, F.R. (1981). "Clinical characteristics and biotransformation of sevoflurane in healthy human volunteers". Anesthesiology. 54 (2): 100—106. Архивировано 13 января 2017. Дата обращения: 17 марта 2024.
- ↑ Barash, J. Paul G. Clinical Anesthesia / J. Paul G. Barash, Bruce F. Cullen, Robert K. Stoelting. — United States : Lippincott Williams & Wilkins, 2013. — P. 448-460, 672. — ISBN 0781757452.
- ↑ Brown, Burnell R.; Frink, Edward J. (1992). "Whatever happened to sevoflurane?". Canadian Journal of Anaesthesia. 39 (2): 207—209. Архивировано 4 мая 2023. Дата обращения: 17 марта 2024.
Литература
- Т. Н. Калви, Н. Е Уильямс: Фармакология для анестезиолога, «Бином» 2007, стр. 110, ISBN 978-5-9518-0216-3
- Barash, J. Paul G.; Cullen, Bruce F.; Stoelting, Robert K. (2013). Clinical Anesthesia. United States: Lippincott Williams & Wilkins. с. 448—460, 672. ISBN 0781757452.