Синдром Свайера

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Синдром Свайера
МКБ-11LD2A.1
МКБ-10Q56.4
МКБ-9752.7
OMIM400044
DiseasesDB31464
MeSHD006061

Синдром Свайера (англ. Swyer syndrome), XY дисгенезия гонад, женская гонадальная дисгенезия (англ. XY female gonadal dysgenesis) или гонадальная дисгенезия — генетическое нарушение, вариант гипогонадизма с кариотипом 46,XY. Организм человека с синдромом Свайера имеет характерный для мужского организма набор хромосом, но половые железы (одна или обе) представляют собой гонадный тяж и не производят гормоны. В результате он имеет женские гениталии, женскую репродуктивную систему и выглядит как женщина. В период полового созревания развитие вторичных половых признаков не происходит и наблюдается аменорея. Существует практика удаления гонад в раннем возрасте с целью предотвращения развития рака[1].

История

Синдром назван в честь Джеральда Свайера (англ. G. I. M. Swyer), описавшего его в 1955 году[2].

Эпидемиология

Синдром Свайера встречается приблизительно 1 раз на 80 000 рождённых[3]. Семейные случаи синдрома Свайера крайне редки, описаны всего несколько случаев в мире[2].

Патогенез

Синдром Свайера — нарушение информации в Y-хромосоме — активность локуса TDF (фактор, определяющий пол и развитие гонад), локализованного на участке p11.2 Y-хромосомы[4]. Из-за этой активности определяющего пол фактора клетки, которые должны были превратиться в половые железы, не развиваются. В результате неразвития половых клеток не выделяются половые гормоны: ни женские, ни мужские. Когда на организм не воздействуют ни те, ни другие гормоны, плод выбирает женское фенотипическое развитие, организм развивается по женскому фенотипическому типу.

Несмотря на развитие женского фенотипа присутствует врождённая дисгенезия гонад, проявляющийся, как правило, во время ожидаемого полового созревания. Даже если у пациентов есть фаллопиевы трубы и половые органы, у них никогда не происходит превращение гонад ни в яички, ни в яичники. Из-за этих нарушений в свою очередь идёт задержка в развитии матки. У некоторых пациенток, имеющих в кариотипе две X-хромосомы (неполная дисгенезия), могут присутствовать гипопластичные яичники, что вызывает некоторое развитие молочных желёз и несколько менструаций до наступления вторичной аменореи[5].

Вероятность того, что в гонадах образуется опухоль — 30 — 60 %. Поэтому людям с такой аномалией гонады рекомендуют удалять.

Клиническая картина

До периода полового созревания симптомы практически не выражены. Заболевание в основном диагностируется у девочек в 14-16 лет[6], когда полового созревания не наступает из-за неразвитых гонад. Отмечается полная стерильность. Однако нейроэндокринные регуляторы роста и развития организма никак не затронуты, уровень гонадотропных гормонов гипофиза повышен и наблюдается гипергонадотропный гипогонадизм. Пациенты с синдромом Свайера обычно выглядят и живут как женщины. Они не имеют собственных яйцеклеток, но могут выносить беременность с помощью донорского эмбриона[7].

Наблюдается высокий рост, как следствие того, что половые гормоны не воздействуют на эпифизарные пластинки роста и их закостенение запаздывает. Высокий голос, интерсексуальное или евнухоподобное телосложение, недоразвитие клитора и половых губ, вторичные половые признаки не выражены[6].

Генетика

Синдром Свайера связан с мутациями ряда генов, расположенных как в Y-хромосоме, так и в аутосомах (например, DHH, MAP3K1, NR5A1, SOX9 и др.)[8]. Идентифицировано менее 15 генов, мутации в которых становятся причиной данной патологии эмбрионального развития[9]. С возникновением синдрома Сваера связывают 4 различных мутации SRY гена[10]. Синдром Свайера наследуется аутосомно-доминантным (мутации NR5A1, гетерозиготные мутации DHH[11], дупликации WNT4), аутосомно-рецессивно (гомозиготные мутации DHH[11]), сцепленные с Х-хромосомой (дупликации NR0B1) или Y-хромосомой (мутации SRY)[12].

10-20% женщин с синдромом Сваера имеют делецию ДНК-связывающего региона гена SRY[9][10]. Другие 80-90% имеют нормальный ген SRY, а мутации присутствуют в других генах, кодирующих тестикулярные факторы детерминации[9][12]. Обычно мутации SRY появляются de novo, хотя описано 11 семейных случаев, среди которых 6 миссенс мутаций, 3 нонсенс и 2 делеции[12]. При синдроме Сваера Y-хромосома может быть SRY-положительная [10][13] или -негативная[14], то есть без делеции или делецией SRY участка соответственно.

9% случаев синдром Свайера связаны с мутацией гена NR5A1, кодирующего транскрипционный фактор SF-1[9].

SRY

Ген SRY кодирует белок TDF (testis determining factor), транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию других генов, в свою очередь кодируют транскрипционные факторы, которые инициируют развитие мужской половой системы в эмбриональном периоде. Во время сперматогенеза при мейозе Y-хромосома может терять SRY путём переноса данного гена на X-хромосому. В результате, наследования такой Y-хромосомы, без SRY гена, получается синдром Свайера[15].

DHH

Дефекты гена DHH связывают с частичной дизгенезией гонад, сопровождающейся полиневропатией. Предполагается, что данный ген одновременно вовлечён и в дифференциацию гонад, и в развитие периневрия[16].

NR5A1

NR5A1 кодирует белок SF-1 (steroidogenic factor 1), транскрипционный фактор вовлечён в детерминацию пола путём регуляции активности генов, связанных с развитием надпочечников, половых органов и желёз[17]. Сначала SF-1 производится клетками урогенитального гребня, в процессе эмбрионального развития разделяются на две популяции: клетки-предшественники коры надпочечников и гонад. С развитием мужской половой системы увеличивается продукция SF-1 в клетках Лейдига и тестикулярных тяжах. SF-1 контролирует экспрессию гена AMH в клетках Сертоли[18].

SF-1 также регулирует активность генов гипоталамическом-гипофизарно-гонадной оси, что тоже участвуют в синтезе стероидных гормонов гонадами и надпочечниками[19].

При нокауте гена NR5A1 в эмбриональных стволовых клетках мышей было обнаружено, что SF-1 необходим для развития первичных стероидогенных тканей. У нокаутированных мышей отсутствовали надпочечники и половые железы, происходила реверсия гениталии из мужских на женские[20].

Мутации NR5A1 приводят к реверсии пола, делеции — к неполному развитию гонад. При гетерозиготных мутациях NR5A1 - 46, XY полная дисгенезия гонад[21].

МАР3К1

Специфические мутации гена сигнальной трансдукции, МАР3К1, вызывают реверсии детерминации пола, смещая баланс с пути развития мужской половой системы на женскую. Мутации МАР3К1 повышает экспрессию WNT / бета-катенина / FOXL2 и уменьшает экспрессию SOX9 / FGF9 / FGFR2 / SRY. Хотя МАР3К1 обычно необязателен для детерминации яичек, но нормальное развитие может быть нарушено за счёт данных функциональных мутаций[9].

SOX9

Ген SOX9 известный как ключевой ген детерминации пола всех позвоночных. Экспрессия SOX9 в гонадах жёстко контролируется. Первый ключевой момент в детерминации пола - это активация транскрипции SOX9 транскрипционных факторов TDF, что является продуктом гена SRY. TDF и SF-1 (продукт гена NR5A1) образуют комплекс, активирующий hTES (human testis specific enhancer) гена SOX9. SOX9 также активирует hTES, что является механизмом авторегуляции экспрессии[9].

SOX9 - ключевой ген для развития гонад, регулируется факторами детерминации пола (продуктами генов SRY, NR5A1 и SOX9)[9].

Тип синдрома Свайера в зависимости от мутации некоторых генов
Тип OMIM Ген Локус
46, XY, полная дисгенезия гонад, SRY-связанная 400044SRY Yp11.3
46, XY, полная или частичная дисгенезия гонад, DHH-связанная 233420DHH 12q13.1
46, XY, полная или частичная дисгенезия гонад, с или без надпочечниковой недостаточности 612965NR5A1 9q33
46, XY, полная дисгенезия гонад, CBX2-связаная 613080CBX2 17q25
46, XY, полная или частичная дисгенезия гонад, с делецией 9p24.3 154230DMRT1 9p24.3

Лечение

Сразу после постановки диагноза гонады рекомендуется удалять из-за высокого риска возникновения гонадобластом[9][22].

Основным методом лечения является назначение гормонально-заместительной терапии (принятие эстрогена и прогестерона) для стимуляции полового созревания и соответствующего развития женских вторичных половых признаков[9][10]. Уже через полгода гормональной терапии у пациенток наступает менархе[10]. Вследствие гормональной терапии при синдроме Свайера даже недоразвитая матка может увеличиться в размерах с последующим формированием полноценной шейки и тела матки[11].

Женщины с синдромом Свайера могут не только забеременеть путём имплантации оплодотворённой донорской яйцеклетки, но и нормально выносить и родить ребёнка[22][23].

Сопутствующие нарушения

При синдроме Свайера у 60% женщин развивается остеопороз, особенно риск уменьшения минеральной плотности костей повышается при задержке лечения гормональной терапией[9][22].

Высокий риск появления гонадобластом ещё в детском возрасте, поэтому после установления диагноза синдром Свайера проводится билатеральная гонадектомия[9][22]. Развитие опухолей связывают с экспрессией тестикулярного специфического белка, кодируемого геном TSPY на Y-хромосоме, и мутациями генов SRY, SOX9, WT1. Гонадобластома являются доброкачественными образованиями, но могут быть предшественниками злокачественных опухолей (дизгермином, тератом, эмбриональных карцином и опухолей эндодермального синуса)[9].

Известные люди

  • Арислейда Дилоне — режиссёр и актриса[24].
  • Саша Комарова — российская модель и фотограф[25]
  • Соня Комарова — российская модель[25]

См. также

Примечания

  1. ↑ Genetic Home Reference, 2015, Description.
  2. ↑ 1 2 Banoth, M. Familial Swyer syndrome : a rare genetic entity : [англ.] / M. Banoth, R. R. Naru, M. B. Inamdar … [et al.] // Gynecological Endocrinology. — 2018. — Vol. 34, no. 5 (May). — P. 389–393. — doi:10.1080/09513590.2017.1393662. — PMID 29069951.
  3. ↑ Genetic Home Reference, 2015, Frequency.
  4. ↑ ФАРМАТЕКА » Беременность и роды у пациентки с нарушением половой дифференцировки (синдром Свайера). pharmateca.ru. Дата обращения: 27 февраля 2023. Архивировано 27 февраля 2023 года.
  5. ↑ Беременность и роды при чистой форме дисгенезии гонад, установленной в 16 лет (клиническое наблюдение). www.mediasphera.ru. Дата обращения: 27 февраля 2023. Архивировано 27 февраля 2023 года.
  6. ↑ 1 2 Газизова Г.р, Валеева Ф.в, Шайдуллина М.р, Акбирова Э.и. СИНДРОМ СВАЙЕРА // Медицинский вестник Юга России. — 2020. — Т. 11, вып. 3. — С. 65–68. — ISSN 2219-8075. Архивировано 27 февраля 2023 года.
  7. ↑ Органические причины нарушения полового созревания у подростков | #03/15 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи. Журнал «Лечащий врач». Дата обращения: 27 февраля 2023. Архивировано 27 февраля 2023 года.
  8. ↑ Kremen, Jessica. Recent findings on the genetics of disorders of sex development : [англ.] / Jessica Kremen, Yee-Ming Chan, Jonathan M. Swartz // Current Opinion in Urology. — 2017. — Vol. 27, no. 1 (January). — P. 1–6. — ISSN 1473-6586. — doi:10.1097/MOU.0000000000000353. — PMID 27798415.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 King, Thomas F. J. Swyer syndrome : [англ.] / Thomas F. J. King, Gerard S. Conway // Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity. — 2014. — Vol. 21, no. 6 (December). — P. 504–510. — ISSN 1752-2978. — doi:10.1097/MED.0000000000000113. — PMID 25314337.
  10. ↑ 1 2 3 4 5 Rizvi, Jamal S. A case of primary amenorrhea with swyer syndrome : [англ.] / Jamal S. Rizvi, Sumesh Choudhary, Vineet V. Mishra … [et al.] // Journal of Human Reproductive Sciences. — 2017. — Vol. 10, no. 4 (October). — P. 310. — ISSN 0974-1208. — doi:10.4103/jhrs.JHRS_128_17. — PMID 29430160. — PMC 5799937.
  11. ↑ 1 2 3 Azidah, A. K. Swyer syndrome in a woman with pure 46, XY gonadal dysgenesis and a hypoplastic uterus : [англ.] / A. K. Azidah, N. H. Nik Hazlina, M. N Aishah // Malaysian Family Physician. — Academy of Family Physicians of Malaysia, 2013. — Vol. 8, no. 2 (31 August). — P. 58–61. — ISSN 1985-207X. — PMID 25606286. — PMC 4170479.
  12. ↑ 1 2 3 Machado, Clara. A novel SRY nonsense mutation in a case of Swyer syndrome : [англ.] : [арх. 25 февраля 2019] / Clara Machado, Angela Pereira, José Matos Cruz … [et al.] // Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine. — 2014. — Vol. 3, no. 1 (16 January). — P. e030107. — ISSN 2281-0692. — doi:10.7363/030107.
  13. ↑ Jaideep Khare, Prasun Deb, Prachi Srivastava, Babul H. Reddy. Swyer syndrome: The gender swayer? (англ.) // Alexandria Journal of Medicine. — 2017-06-01. — Vol. 53, iss. 2. — P. 197–200. — ISSN 2090-5068. — doi:10.1016/j.ajme.2016.05.006. Архивировано 10 февраля 2021 года.
  14. ↑ Gulseren Bagci, Atil Bisgin, Sibel Berker Karauzum, Bilal Trak, Guven Luleci. Complete gonadal dysgenesis 46,XY (Swyer syndrome) in two sisters and their mother's maternal aunt with a female phenotype (англ.) // Fertility and Sterility. — 2011-04-01. — Т. 95, вып. 5. — С. 1786.e1–1786.e3. — ISSN 1556-5653 0015-0282, 1556-5653. — doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.034.
  15. ↑ Ester Margarit, M. Dolors Coll, Rafael Oliva, David Gómez, Anna Soler. SRY gene transferred to the long arm of the X chromosome in a Y-positive XX true hermaphrodite (англ.) // American Journal of Medical Genetics. — 2000. — Vol. 90, iss. 1. — P. 25–28. — ISSN 1096-8628. — doi:10.1002/(SICI)1096-8628(20000103)90:13.0.CO;2-5. Архивировано 20 декабря 2019 года.
  16. ↑ DHH desert hedgehog signaling molecule [Homo sapiens (human)] (англ.). Gene. NCBI. Дата обращения: 9 марта 2020. Архивировано 26 февраля 2019 года.
  17. ↑ NR5A1 gene (англ.). Genetics Home Reference. U. S. National Library of Medicine. Дата обращения: 9 марта 2020. Архивировано 7 августа 2020 года.
  18. ↑ Keith L. Parker, Bernard P. Schimmer. Steroidogenic Factor 1: A Key Determinant of Endocrine Development and Function (англ.) // Endocrine Reviews. — 1997-06-01. — Vol. 18, iss. 3. — P. 361–377. — ISSN 0163-769X. — doi:10.1210/edrv.18.3.0301. Архивировано 26 февраля 2019 года.
  19. ↑ J. Larry Jameson. Of Mice and Men: The Tale of Steroidogenic Factor-1 (англ.) // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2004-12-01. — Vol. 89, iss. 12. — P. 5927–5929. — ISSN 0021-972X. — doi:10.1210/jc.2004-2047. Архивировано 26 февраля 2019 года.
  20. ↑ Xunrong Luo, Yayoi Ikeda, Keith L. Parker. A cell-specific nuclear receptor is essential for adrenal and gonadal development and sexual differentiation (англ.) // Cell. — 1994-05-20. — Т. 77, вып. 4. — С. 481–490. — ISSN 1097-4172 0092-8674, 1097-4172. — doi:10.1016/0092-8674(94)90211-9.
  21. ↑ Bruno Ferraz-de-Souza, Lin Lin, John C. Achermann. Steroidogenic factor-1 (SF-1, NR5A1) and human disease (англ.) // Molecular and Cellular Endocrinology. — 2011-04-10. — Vol. 336, iss. 1. — P. 198–205. — ISSN 0303-7207. — doi:10.1016/j.mce.2010.11.006. Архивировано 12 мая 2021 года.
  22. ↑ 1 2 3 4 L. Michala, D. Goswami, S. M. Creighton, G. S. Conway. Swyer syndrome: presentation and outcomes (англ.) // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. — 2008. — Vol. 115, iss. 6. — P. 737–741. — ISSN 1471-0528. — doi:10.1111/j.1471-0528.2008.01703.x. Архивировано 20 апреля 2021 года.
  23. ↑ Ivan Tulic, Lidija Tulic, Jelena Micic. Pregnancy in patient with Swyer syndrome (англ.) // Fertility and Sterility. — 2011-04-01. — Т. 95, вып. 5. — С. 1789.e1–1789.e2. — ISSN 1556-5653 0015-0282, 1556-5653. — doi:10.1016/j.fertnstert.2010.12.012.
  24. ↑ Arisleyda Dilone. My Intersex Body, My Breasts, And Me (англ.). BuzzFeed. Дата обращения: 2 сентября 2019. Архивировано 15 августа 2019 года.
  25. ↑ 1 2 Vogue Russia. Vogue Russia on Instagram: «Мы готовы говорить об этом столько, сколько понадобится, лишь бы толерантность к интерсекс-людям росла», — заявляют Соня и Саша Комаровы... www.instagram.com. Дата обращения: 2 апреля 2021. Архивировано 28 июля 2014 года.

Литература

  • Swyer syndrome : [англ.] // Genetic Home Reference. — U. S. National Library of Medicine, 2015. — March.
  • Вилсон, Джин Д. Смешанная дисгенезия гонад = Wilson Jean D., Griffin James E. Mixed gonadal dysgenesis. / Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффин III // med2000.ru.

Ссылки