Синдром лёгкой нечувствительности к андрогенам

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Синдром лёгкой нечувствительности к андрогенам
МКБ-10E34.50
МКБ-9259.50
OMIM312300 и 300068

Синдром лёгкой нечувствительности к андрогенам (СЛНкА) — состояние, которое приводит к лёгкому ухудшению способности клеток реагировать на андрогены[1][2][3]. Степень нарушения достаточна для нарушения сперматогенеза и / или развития вторичных половых признаков в период полового созревания у мужчин, но не влияет на дифференцировку или развитие гениталий. Нечувствительность к андрогенам существенно не влияет на развитие женских половых органов и половое развитие[3][4] как таковой; СЛНкА диагностируется только у мужчин[1]. Клинический фенотип, связанный с СЛНкА, представляет собой нормальную мужскую особь с лёгким дефектом сперматогенеза и / или уменьшенным количеством волос на теле[1][5][6][7][8][9].

СЛНкА является одной из трёх категорий синдрома нечувствительности к андрогенам (СНкА), поскольку СНкА дифференцируется в зависимости от степени маскулинизации половых органов: синдром полной нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии имеют женский фенотип); синдром лёгкой нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии имеют мужской фенотип) и синдром частичной нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии частично, но не полностью, маскулинизированы)[1][2][5][6][7][10][11][12][13]. Синдром нечувствительности к андрогенам это наиболее частая причина гениталий неопределённого типа у людей с кариотипом 46.XY[14].

Симптомы

Люди с СЛНкА (уровень 1 по шкале Куигли) рождаются фенотипически мужчинами с полностью маскулинизированными гениталиями; эта категория андрогенной нечувствительности диагностируется, когда степень нечувствительности к андрогенам у индивидуума с кариотипом 46, XY достаточно велика, чтобы нарушать вирилизацию или сперматогенез, но не настолько велика, чтобы нарушать нормальное мужское развитие гениталий[1][5][6][9]. СЛНкА является самой лёгкой и наименее известной формой синдрома нечувствительности к андрогенам[5][14].

Существование варианта нечувствительности к андрогенам, который влиял исключительно на сперматогенез, был поначалу теоретическим[15]. Случаи фенотипически нормальных мужчин с изолированным сперматогенным дефектом, вызванным мутацией АР, были впервые обнаружены в результате оценки мужского бесплодия[1][13][16][17]. До этого ранние доказательства в поддержку существования СЛНкА ограничивались случаями, связанными с лёгким дефектом вирилизации[15][18], хотя в некоторых из этих ранних случаев учитывались некоторые степени нарушения маскулинизации гениталий, такие как гипоспадия или микропенис[19][20][21]. По оценкам, 2-3% бесплодных мужчин имеют мутации гена АР[6].

Примерами фенотипов при СЛНкА являются изолированное бесплодие (олигоспермия или азооспермия)[5][7], лёгкая гинекомастия в молодом возрасте, снижение количества волос на теле, высокий голос[1][22]. У людей с СЛНкА внешние мужские гениталии (пенис, мошонка и уретра) в норме[1][5][6][9]. Внутренние половые органы , включая вольфианские структуры (эпидидимиды, семявыносящие протоки и семенные пузырьки) и предстательную железу, также в норме[6]; мужское бесплодие связано с уменьшенный объем битестикула, варикоцеле, ретракционными яичками, низким объемов эякулята, инфекциями мужских добавочных желез (MAGI) и орхитом паротита[6]. Частота возникновения этих признаков у бесплодных мужчин с СЛНкА сходна с таковой у бесплодных мужчин без СЛНкА[6]. СЛНкА не ассоциируется с присутствием в организме производных мюллеровых протоков.

Спинальная и бульбарная мышечная атрофия

Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (СиБМА), также известная как болезнь Кеннеди, представляет собой тяжёлый нейродегенеративный синдром, который связан с определённой мутацией полиглутаминового тракта рецептора андрогена, называемой расширением тринуклеотидного повтора[23][24]. СиБМА случается, когда длина полиглутаминового тракта превышает 40 повторений[25].

Хотя технически это вариант СЛНкА, СиБМА не типично для нечувствительности к андрогенам; симптомы не проявляются до зрелого возраста и включают нервно-мышечные дефекты, а также признаки бездействия андрогенов[23]. Нервно-мышечные симптомы включают прогрессирующую слабость проксимальных мышц, атрофию и фасцикуляцию. Симптомы андрогенной нечувствительности, с которыми сталкиваются мужчины с СиБМА, также прогрессируют[23] и включают атрофию яичек, тяжёлую олигоспермию или азооспермию, гинекомастию и феминизированные изменения кожи[26], несмотря на повышенный уровень андрогенов[1]. Начало заболевания, которое обычно сначала поражает проксимальную мускулатуру, встречается в третьем-пятом десятилетиях жизни, и ему часто предшествуют мышечные спазмы при нагрузке, тремор рук и повышенная мышечная креатинкиназа[27]. СиБМА часто ошибочно диагностируют как боковой амиотрофический склероз (БАС)[24].

Считается, что симптомы СиБМА вызваны двумя одновременными путями, включающими токсическое неправильное сворачивание белков и потерю функциональности АР[1]. Полиглутаминовый тракт в поражённых родословных имеет тенденцию увеличиваться в длине в течение нескольких поколений, явление, известное как «предвидение»[28], приводящее к увеличению тяжести заболевания, а также к уменьшению возраста начала заболевания для каждого последующего поколения. семья, пострадавшая от СиБМА[23].

Сопутствующее заболевание

Все формы нечувствительности к андрогенам связаны с бесплодием, хотя были зарегистрированы исключения как для лёгких, так и для частичных форм[4][5][7][29][30][31]. Считается, что продолжительность жизни не зависит от СНкА[1].

Длины тринуклеотидных спутников и транскрипционная активность АР

Диагностика

СЛНкА диагностируется только у фенотипически нормальных мужчин и обычно не исследуется, за исключением случаев мужского бесплодия[16]. У СЛНкА умеренная картина, которая часто остаётся незамеченной и не подвергается лечению[32]; даже при наличии семенологических, клинических и лабораторных данных бывает трудно отличить мужчин с СЛНкА и без него, и поэтому диагноз СЛНкА обычно не делается без подтверждения мутация гена АР[5]. Индекс чувствительности к андрогенам (ИЧкА), определяемый как продукт лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона (Т), часто повышается у людей со всеми формами СНкА, включая СЛНкА, хотя у многих людей с СЛНкА ИЧкА находится в нормальном диапазоне[5]. Уровень тестостерона может быть повышен, несмотря на нормальный уровень ЛГ[16][18][22]. Преобразование тестостерона (Т) в дигидротестостерон (ДГТ) может быть нарушено, хотя и в меньшей степени, чем при дефиците 5α-редуктазы[3]. Высокий ИЧкА у фенотипически нормального мужчины[33], особенно в сочетании с азооспермией или олигоспермией[5][7], уменьшенным количеством волос на теле[24], и / или нарушениями преобразования Т в ДГТ[3], может быть показателем СЛНкА, и может потребовать генетического тестирования.

Лечение

СЛНкА часто остаётся незамеченным[32]. Лечение СЛНкА в настоящее время ограничивается симптоматически; методы для исправления неправильного белка рецептора андрогена, который является результатом мутации гена АР, в настоящее время недоступны. Лечение включает хирургическую коррекцию лёгкой гинекомастии и гипоспадии и добавление тестостерона[1][32][34]. Было показано, что супрафизиологические дозы тестостерона корректируют сниженные вторичных половых признаков у мужчин с СЛНкА[32], помогают решить проблему бесплодия[34][35]. Как и в случае с СЧНкА, мужчины с СЛНкА будут испытывать побочные эффекты от андрогенной терапии (такие как подавление гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси) при более высокой дозировке, чем у незатронутых мужчин. Тщательный мониторинг необходим для обеспечения безопасности и эффективности лечения[32][36][37]. Регулярные обследования груди[34] и простаты[36] могут быть необходимы из-за сопутствующей ассоциации с раком молочной железы и простаты.

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hughes IA, Deeb A (December 2006). "Androgen resistance". Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 20 (4): 577–98. doi:10.1016/j.beem.2006.11.003. PMID 17161333
  2. ↑ 1 2 Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A (2008). "Androgen insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects". Hormones (Athens). 7 (3): 217–29. doi:10.14310/horm.2002.1201. PMID 18694860
  3. ↑ 1 2 3 4 Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS (June 1995). "Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives". Endocr. Rev. 16 (3): 271–321. doi:10.1210/edrv-16-3-271. PMID 7671849
  4. ↑ 1 2 Giwercman YL, Nordenskjöld A, Ritzén EM, Nilsson KO, Ivarsson SA, Grandell U, Wedell A (June 2002). "An androgen receptor gene mutation (E653K) in a family with congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency as well as in partial androgen insensitivity". J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 (6): 2623–8. doi:10.1210/jc.87.6.2623. PMID 12050225
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Zuccarello D, Ferlin A, Vinanzi C, Prana E, Garolla A, Callewaert L, Claessens F, Brinkmann AO, Foresta C (April 2008). "Detailed functional studies on androgen receptor mild mutations demonstrate their association with male infertility". Clin. Endocrinol. 68 (4): 580–8. doi:10.1111/j.1365-2265.2007.03069.x. PMID 17970778
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Ferlin A, Vinanzi C, Garolla A, Selice R, Zuccarello D, Cazzadore C, Foresta C (November 2006). "Male infertility and androgen receptor gene mutations: clinical features and identification of seven novel mutations". Clin. Endocrinol. 65 (5): 606–10. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02635.x. PMID 17054461
  7. ↑ 1 2 3 4 5 Stouffs K, Tournaye H, Liebaers I, Lissens W (2009). "Male infertility and the involvement of the X chromosome". Hum. Reprod. Update. 15 (6): 623–37. doi:10.1093/humupd/dmp023. PMID 19515807
  8. ↑ Giwercman YL, Nikoshkov A, Byström B, Pousette A, Arver S, Wedell A (June 2001). "A novel mutation (N233K) in the transactivating domain and the N756S mutation in the ligand binding domain of the androgen receptor gene are associated with male infertility". Clin. Endocrinol. 54 (6): 827–34. doi:10.1046/j.1365-2265.2001.01308.x. PMID 11422119
  9. ↑ 1 2 3 Lund A, Juvonen V, Lähdetie J, Aittomäki K, Tapanainen JS, Savontaus ML (June 2003). "A novel sequence variation in the transactivation regulating domain of the androgen receptor in two infertile Finnish men". Fertil. Steril. 79 Suppl 3: 1647–8. doi:10.1016/s0015-0282(03)00256-5. PMID 12801573
  10. ↑ Ozülker T, Ozpaçaci T, Ozülker F, Ozekici U, Bilgiç R, Mert M (January 2010). "Incidental detection of Sertoli-Leydig cell tumor by FDG PET/CT imaging in a patient with androgen insensitivity syndrome". Ann Nucl Med. 24 (1): 35–9. doi:10.1007/s12149-009-0321-x. PMID 19957213
  11. ↑ Davis-Dao CA, Tuazon ED, Sokol RZ, Cortessis VK (November 2007). "Male infertility and variation in CAG repeat length in the androgen receptor gene: a meta-analysis". J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 (11): 4319–26. doi:10.1210/jc.2007-1110. PMID 17684052
  12. ↑ Kawate H, Wu Y, Ohnaka K, Tao RH, Nakamura K, Okabe T, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R (November 2005). "Impaired nuclear translocation, nuclear matrix targeting, and intranuclear mobility of mutant androgen receptors carrying amino acid substitutions in the deoxyribonucleic acid-binding domain derived from androgen insensitivity syndrome patients". J. Clin. Endocrinol. Metab. 90 (11): 6162–9. doi:10.1210/jc.2005-0179. PMID 16118342
  13. ↑ 1 2 Gottlieb B, Lombroso R, Beitel LK, Trifiro MA (January 2005). "Molecular pathology of the androgen receptor in male (in)fertility". Reprod. Biomed. Online. 10 (1): 42–8. doi:10.1016/S1472-6483(10)60802-4. PMID 15705293
  14. ↑ Wang Q, Ghadessy FJ, Yong EL (September 1998). "Analysis of the transactivation domain of the androgen receptor in patients with male infertility". Clin. Genet. 54 (3): 185–92. doi:10.1111/j.1399-0004.1998.tb04282.x. PMID 9788719
  15. ↑ 1 2 Wang Q, Ghadessy FJ, Trounson A, de Kretser D, McLachlan R, Ng SC, Yong EL (December 1998). "Azoospermia associated with a mutation in the ligand-binding domain of an androgen receptor displaying normal ligand binding, but defective trans-activation". J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (12): 4303–9. doi:10.1210/jc.83.12.4303. PMID 9851768
  16. ↑ 1 2 3 Oakes MB, Eyvazzadeh AD, Quint E, Smith YR (December 2008). "Complete androgen insensitivity syndrome--a review". J Pediatr Adolesc Gynecol. 21 (6): 305–10. doi:10.1016/j.jpag.2007.09.006. PMID 19064222
  17. ↑ Yong EL, Loy CJ, Sim KS (2003). "Androgen receptor gene and male infertility". Hum. Reprod. Update. 9 (1): 1–7. doi:10.1093/humupd/dmg003. PMID 12638777
  18. ↑ 1 2 Grino PB, Griffin JE, Cushard WG, Wilson JD (April 1988). "A mutation of the androgen receptor associated with partial androgen resistance, familial gynecomastia, and fertility". J. Clin. Endocrinol. Metab. 66 (4): 754–61. doi:10.1210/jcem-66-4-754. PMID 3346354
  19. ↑ Shkolny DL, Beitel LK, Ginsberg J, Pekeles G, Arbour L, Pinsky L, Trifiro MA (February 1999). "Discordant measures of androgen-binding kinetics in two mutant androgen receptors causing mild or partial androgen insensitivity, respectively". J. Clin. Endocrinol. Metab. 84 (2): 805–10. doi:10.1210/jc.84.2.805. PMID 10022458
  20. ↑ Pinsky L, Kaufman M, Killinger DW, Burko B, Shatz D, Volpé R (September 1984). "Human minimal androgen insensitivity with normal dihydrotestosterone-binding capacity in cultured genital skin fibroblasts: evidence for an androgen-selective qualitative abnormality of the receptor". Am. J. Hum. Genet. 36(5): 965–78. PMC 1684524. PMID 6333813
  21. ↑ Tsukada T, Inoue M, Tachibana S, Nakai Y, Takebe H (October 1994). "An androgen receptor mutation causing androgen resistance in undervirilized male syndrome". J. Clin. Endocrinol. Metab. 79 (4): 1202–7. doi:10.1210/jc.79.4.1202. PMID 7962294
  22. ↑ 1 2 Zenteno JC, Chávez B, Vilchis F, Kofman-Alfaro S (2002). "Phenotypic heterogeneity associated with identical mutations in residue 870 of the androgen receptor". Horm. Res. 57 (3–4): 90–3. doi:10.1159/000057958. PMID 12006704
  23. ↑ 1 2 3 4 Casella R, Maduro MR, Lipshultz LI, Lamb DJ (November 2001). "Significance of the polyglutamine tract polymorphism in the androgen receptor". Urology. 58 (5): 651–6. doi:10.1016/S0090-4295(01)01401-7. PMID 11711330
  24. ↑ 1 2 3 Dejager S, Bry-Gauillard H, Bruckert E, Eymard B, Salachas F, LeGuern E, Tardieu S, Chadarevian R, Giral P, Turpin G (August 2002). "A comprehensive endocrine description of Kennedy's disease revealing androgen insensitivity linked to CAG repeat length". J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 (8): 3893–901. doi:10.1210/jc.87.8.3893. PMID 12161529
  25. ↑ La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH (July 1991). "Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy". Nature. 352 (6330): 77–9. doi:10.1038/352077a0. PMID 2062380
  26. ↑ Arbizu T, Santamaría J, Gomez JM, Quílez A, Serra JP (June 1983). "A family with adult spinal and bulbar muscular atrophy, X-linked inheritance and associated testicular failure". J. Neurol. Sci. 59 (3): 371–82. doi:10.1016/0022-510X(83)90022-9. PMID 6683750
  27. ↑ Choong CS, Wilson EM (December 1998). "Trinucleotide repeats in the human androgen receptor: a molecular basis for disease". J. Mol. Endocrinol. 21(3): 235–57. doi:10.1677/jme.0.0210235. PMID 9845666
  28. ↑ Biancalana V, Serville F, Pommier J, Julien J, Hanauer A, Mandel JL (July 1992). "Moderate instability of the trinucleotide repeat in spino bulbar muscular atrophy". Hum. Mol. Genet. 1 (4): 255–8. doi:10.1093/hmg/1.4.255. PMID 1303195
  29. ↑ Chu J, Zhang R, Zhao Z, Zou W, Han Y, Qi Q, Zhang H, Wang JC, Tao S, Liu X, Luo Z (January 2002). "Male fertility is compatible with an Arg(840)Cys substitution in the AR in a large Chinese family affected with divergent phenotypes of AR insensitivity syndrome". J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 (1): 347–51. doi:10.1210/jc.87.1.347. PMID 11788673
  30. ↑ Menakaya UA, Aligbe J, Iribhogbe P, Agoreyo F, Okonofua FE (May 2005). "Complete androgen insensitivity syndrome with persistent Mullerian derivatives: a case report". J Obstet Gynaecol. 25 (4): 403–5. doi:10.1080/01443610500143226. PMID 16091340
  31. ↑ Giwercman A, Kledal T, Schwartz M, Giwercman YL, Leffers H, Zazzi H, Wedell A, Skakkebaek NE (June 2000). "Preserved male fertility despite decreased androgen sensitivity caused by a mutation in the ligand-binding domain of the androgen receptor gene". J. Clin. Endocrinol. Metab. 85 (6): 2253–9. doi:10.1210/jc.85.6.2253. PMID 10852459
  32. ↑ 1 2 3 4 5 Pinsky L, Kaufman M, Killinger DW (January 1989). "Impaired spermatogenesis is not an obligate expression of receptor-defective androgen resistance". Am. J. Med. Genet. 32 (1): 100–4. doi:10.1002/ajmg.1320320121. PMID 2705470
  33. ↑ Hiort O, Holterhus PM, Horter T, Schulze W, Kremke B, Bals-Pratsch M, Sinnecker GH, Kruse K (August 2000). "Significance of mutations in the androgen receptor gene in males with idiopathic infertility". J. Clin. Endocrinol. Metab. 85 (8): 2810–5. doi:10.1210/jc.85.8.2810. PMID 10946887
  34. ↑ 1 2 3 Yong EL, Ng SC, Roy AC, Yun G, Ratnam SS (September 1994). "Pregnancy after hormonal correction of severe spermatogenic defect due to mutation in androgen receptor gene". Lancet. 344 (8925): 826–7. doi:10.1016/S0140-6736(94)92385-X. PMID 7993455
  35. ↑ Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA (July 2006). "Consensus statement on management of intersex disorders". Arch. Dis. Child. 91 (7): 554–63. doi:10.1136/adc.2006.098319. PMC 2082839. PMID 16624884
  36. ↑ 1 2 Weidemann W, Peters B, Romalo G, Spindler KD, Schweikert HU (April 1998). "Response to androgen treatment in a patient with partial androgen insensitivity and a mutation in the deoxyribonucleic acid-binding domain of the androgen receptor". J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (4): 1173–6. doi:10.1210/jc.83.4.1173. PMID 9543136
  37. ↑ Tincello DG, Saunders PT, Hodgins MB, Simpson NB, Edwards CR, Hargreaves TB, Wu FC (April 1997). "Correlation of clinical, endocrine and molecular abnormalities with in vivo responses to high-dose testosterone in patients with partial androgen insensitivity syndrome". Clin. Endocrinol. 46 (4): 497–506. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.1140927.x. PMID 9196614