Синдром нечувствительности к эстрогенам

Синдром нечувствительности к эстрогенам (англ. Estrogen insensitivity syndrome, EIS^[1]) — форма врожденного дефицита эстрогена или гипоэстрогенизм^[2], который вызван дефектным рецептором эстрогена (ЭР), в частности, рецептором эстрогена альфа (ERα), что приводит к неспособности эстрогена правильно функционировать в организме^[3]. Врожденный дефицит эстрогена может быть вызван (помимо данного синдрома) дефицитом ароматазы (дефектом в ароматазе, ферменте, ответственном за биосинтез эстрогенов). Оба состояния имеют схожую симптоматику^[4].

Синдром нечувствительности к эстрогенам является чрезвычайно редким явлением^[5][6]. По состоянию на 2016 год было описано три отчета, в которых участвовало в общей сложности пять человек^[6]. Отчеты включают случай пациента мужского пола, опубликованный в 1994 году^[7][8], случай пациента женского пола, опубликованный в 2013 году^[5][9], и семейный случай, который был опубликован в 2016 году, включающий двух сестер и брата^[6].

Данный синдром является аналогом синдрома нечувствительности к андрогенам, состояния, при котором андрогенный рецептор является дефектным и нечувствительным к андрогенам, таким как тестостерон и дигидротестостерон. Функциональной противоположностью синдрома нечувствительности к эстрогенам является гиперэстрогенизм, например, наблюдаемый при синдроме избытка ароматазы.

Синдром нечувствительности к эстрогенам может быть экспериментально воспроизведен на мышах через нокаут ЭР^[10].

Следующие разделы представляют собой обширный, хотя и частичный / неполный список дефицитов, наблюдаемых у мышей ERKO^[10].

• Уровень эстрадиола и ЛГ резко повышен из-за потери отрицательной обратной связи с эстрадиолом на оси HPG^[10]. Уровень ФСГ, нормальный^[10]. Уровень тестостерона также значительно повышен^[10]. Уровень пролактина снижается в 5 раз, что связано с потерей его эстрадиол-индуцированной секреции из передней доли гипофиза^[10].
• Матка и эндометрий демонстрируют гипоплазию и гипотрофию, соответственно, а влагалище атрофию^[10]. Яйцевод нормальный^[10]. Яичники нормальны до половой зрелости, после чего происходит полная ановуляция, и яичники становятся увеличенными, геморрагическими и кистозными^[10]. Из-за полной ановуляции самки мышей αERKO бесплодны^[10]. Фенотип яичников очень похож на фенотип яичников при синдроме поликистозных яичников у людей^[10]. Это вызвано хроническим воздействием аномально высокого уровня ЛГ^[10]. К 18 месяцам заболеваемость опухолями яичников составляет от 30 до 40%^[10].
• Молочные железы в норме до полового созревания, после чего наблюдается полное отсутствие развития, свойственного для железы в период полового созревания, и железы остаются в препубертатном состоянии^[10].
• Масса тела и жировой ткани увеличена^[10]. Есть признаки резистентности к инсулину, как при синдроме поликистозных яичников у человека^[10].
• Из-за существенно повышенного уровня тестостерона наблюдается гиперандрогенизм, в том числе маскулинизация препуциальных желез^[10]. Кроме того, самки мышей αERKO демонстрируют поведение, сходное с поведением самцов с точки зрения родительского поведения (в том числе повышенную склонность к детоубийству), агрессивности и сексуального поведения^[10]. У таких мышей наблюдается полное отсутствие эструса^[10].

• Уровни ЛГ и тестостерона увеличиваются в 2 раза из-за потери отрицательной обратной связи с эстрадиолом на оси HPG^[10].
• Яички развиваются относительно нормально, но они немного меньше обычных и имеют различные дефекты^[10]. К 20 неделям вес семенников, придатков яичка и семявыносящих протоков значительно меньше по сравнению с аналогичными органами у нормальных мышей^[10]. Однако, с возрастом яички полностью атрофируются (к 150-дневному возрасту)^[10]. Кроме того, яички показывают гиперплазию клеток Лейдига, что связано с повышенным уровнем ЛГ и внутриклеточного тестостерона^[10]. Кроме того, чаще встречается крипторхизм^[10].
• У мышей наблюдается полное бесплодие, которое связано как с дефектами яичек, так и с серьезным нарушением нормального сексуального поведения^[10]. Самцы могут производить жизнеспособные сперматозоиды, но есть серьезные нарушения как сперматогенеза, так и функции сперматозоидов^[10]. Количество сперматозоидов значительно снижается, на 55% по сравнению с обычными мышами, и на 13% по сравнению с нормальными мышами к 16-недельному возрасту^[10]. Наблюдается дефицит подвижности сперматозоидов, увеличение частоты дефектов сперматозоидов (в частности, сперматозоидов, отделенных от жгутика), и полная неспособность сперматозоидов оплодотворять ооциты^[10].
• Нет никаких очевидных отклонений в мужских вспомогательных железах, включая предстательную железу, бульбоуретральные железы и семенные пузырьки^[10]. Тем не менее, наблюдается значительное увеличение веса семенных пузырьков, что становится более заметно с возрастом, что, вероятно, связано с повышенным уровнем тестостерона^[10].
• Агрессивность поведения резко снижена, тогда как родительское поведение с точки зрения детоубийства в норме^[10]. Есть небольшие изменения в плане сексуального влечения к самкам^[10]. Тем не менее, наблюдается почти полное отсутствие половых актов и эякуляции, что способствует бесплодию^[10].

• Матка, влагалище и яйцеводы развиты нормально^[10]. Яичники нормальны до полового созревания, и также нет грубых нарушений фенотипа после полового созревания^[10]. Тем не менее, есть частичная ановуляция и субфертильность, что связано с дефектами яичников, а именно с нарушением созревания фолликулов из-за потери передачи сигналов эстрадиола в клетках гранулезы яичников^[10].
• Молочные железы в норме^[10].
• Масса тела и распределение жира в норме^[10].
• Наблюдается повышенная тревожность^[11]. Кроме того, антидепрессантоподобные эффекты экзогенного эстрадиола в тестах на принудительное плавание утрачены^[11].

• Фертильность полностью в норме^[10].
• Мужские вспомогательные железы, включая предстательную железу, бульбоуретральные железы и семенные пузырьки, выглядят нормально^[10]. Тем не менее, с возрастом наблюдается увеличение числа случаев гиперплазии предстательной железы^[12].
• Масса тела и распределение жира в норме^[10].
• Отсутствие явных поведенческих дефектов, в том числе в отношении сексуального поведения^[10]. Тем не менее, наблюдается повышенная агрессивность^[11].

• У таких мышей наблюдалось ожирение, сердечно-сосудистая дисфункция, инсулинорезистентность, непереносимость глюкозы, отличия в канцерогенезе и метастазировании молочных желез, а также отличия в работе центральной нервной системы^[13][14].

• Синдром нечувствительности к андрогенам