Эта статья входит в число добротных статей

Соматическая гипермутация

Перейти к навигацииПерейти к поиску

Сомати́ческая гипермута́ция (англ. Somatic hypermutation) — один из молекулярных механизмов, обеспечивающих разнообразие антител. За счёт соматической гипермутации создаётся разнообразие B-клеточных рецепторов и антител, благодаря чему увеличивается спектр антигенов, которые может распознать адаптивная иммунная система[1]. В ходе соматической гипермутации в вариабельных участках генов иммуноглобулинов происходит множество точечных мутаций. В отличие от мутаций в клетках зародышевой линии, мутации, появившиеся в результате соматической гипермутации, не передаются потомкам и имеются только в геномах B-клеток[2]. Если соматическая гипермутация затрагивает участки, отличные от тех, которые кодируют вариабельные домены иммуноглобулинов, развиваются B-клеточные лимфомы[англ.][3] и другие формы онкологических заболеваний[4][5].

Механизм

После распознавания антигена B-клетка приступает к пролиферации. В ходе клеточных делений локус, кодирующий B-клеточный рецептор, характеризуется повышенной частотой точечных мутаций, которая в 105—106 раз превышает частоту мутаций в других участках генома[2]. Как правило, в ходе соматической гипермутации изменяются азотистые основания, вставки и делеции происходят реже. Мутации особенно часто затрагивают гипервариабельные участки в составе последовательности, кодирующей участки, определяющие комплементарность[англ.], в составе вариабельных доменов иммуноглобулинов, взаимодействующих с антигеном[6]. Контекст, который наиболее благоприятен для внесения мутации, зависит от основания: G чаще всего мутирует в контексте RGYW, C — WRCY, A — WA, T — TW[7][8]. Конечный итог соматической гипермутации зависит от действия систем репарации[9]. Направленная гипермутация позволяет отбирать B-клетки, которые обладают повышенным сродством к данному антигену[1].

Реакция дезаминирования цитозина с образованием урацила

В основе соматических гипермутаций лежит реакция дезаминирования цитозина в составе ДНК до урацила, который имеется в РНК вместо тимина. Эту реакцию катализирует фермент, известный как индуцируемая активацией цитидиндезаминаза[англ.][10][11]. В результате действия фермента пара гуанин: цитозин заменяется на гуанин: урацил. Поскольку урацил в норме не встречается в ДНК, такие замены репарируются по пути эксцизионной репарацией оснований. Остатки урацила удаляет фермент репарации урацил-ДНК-гликозилаза[англ.][11]. Для заполнения образовавшейся бреши привлекаются ДНК-полимеразы, склонные к ошибкам, и в результате их работы возникают точечные мутации[10][12].

Появление точечных мутаций в быстро пролиферирующих B-клетках приводит к образованию тысяч новых B-клеток, несущих слегка отличающиеся последовательности, кодирующие вариабельные домены. Эти клетки имеют немного отличающиеся B-клеточные рецепторы с разной специфичностью к антигенам, и в ходе отбора остаются те B-клетки, рецепторы которых имеют наибольшее сродство к данному антигену. B-клетки, несущие рецепторы с наибольшим сродством к антигену, дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие антитела, и B-клетки памяти[англ.], которые обеспечивают быстрый адаптивный иммунный ответ при повторном заражении тем же патогеном[2].

Помимо мутаций, связанных с превращением цитозина в урацил, свой вклад в увеличение разнообразия антител вносит редактирование РНК иммуноглобулинов, при котором аденозин переходит в инозин (I)[13][14].

Существуют свидетельства в пользу другого механизма соматической гипермутации, который подразумевает синтез кДНК с пре-мРНК иммуноглобулинов, синтезированной с ошибками, и интеграцию мутантной кДНК в соответствующий локус в хромосоме вместо немутантного фрагмента (то есть обратную транскрипцию). Было высказано предположение, что синтез кДНК начинается после A → I редактирования пре-мРНК, и после интеграции мутантной кДНК в хромосому в изменённом куске в парах A-T соотношение аденозина и тимина в кодирующей цепи смещается в сторону тимина, что и характерно для локусов, подвергающихся соматической гипермутации и гипермутации при раке[15][16][17][4][5].

Примечания

  1. ↑ 1 2 Janeway C. A., Travers P., Walport M., Shlomchik M.J. Immunobiology : [англ.]. — 6th. — Garland Science[англ.], 2005. — ISBN 978-0-8153-4101-7.
  2. ↑ 1 2 3 Oprea M. Antibody Repertoires and Pathogen Recognition: The Role of Germline Diversity and Somatic Hypermutation : Thesis : [англ.]. — University of Leeds, 1999.
  3. ↑ Odegard V. H., Schatz D. G. Targeting of somatic hypermutation. (англ.) // Nature Reviews. Immunology. — 2006. — August (vol. 6, no. 8). — P. 573—583. — doi:10.1038/nri1896. — PMID 16868548. [исправить]
  4. ↑ 1 2 Steele E. J., Lindley R. A. Somatic mutation patterns in non-lymphoid cancers resemble the strand biased somatic hypermutation spectra of antibody genes. (англ.) // DNA Repair. — 2010. — 4 June (vol. 9, no. 6). — P. 600—603. — doi:10.1016/j.dnarep.2010.03.007. — PMID 20418189. [исправить]
  5. ↑ 1 2 Lindley R. A., Steele E. J. Critical analysis of strand-biased somatic mutation signatures in TP53 versus Ig genes, in genome-wide data and the etiology of cancer : [англ.] : [арх. 1 мая 2021] // ISRN Genomics. — 2013.
  6. ↑ Li Z., Woo C. J., Iglesias-Ussel M. D., Ronai D., Scharff M. D. The generation of antibody diversity through somatic hypermutation and class switch recombination. (англ.) // Genes & Development. — 2004. — 1 January (vol. 18, no. 1). — P. 1—11. — doi:10.1101/gad.1161904. — PMID 14724175. [исправить]
  7. ↑ Dunn-Walters D. K., Dogan A., Boursier L., MacDonald C. M., Spencer J. Base-specific sequences that bias somatic hypermutation deduced by analysis of out-of-frame human IgVH genes. (англ.) // Journal Of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 1998. — 1 March (vol. 160, no. 5). — P. 2360—2364. — PMID 9498777. [исправить]
  8. ↑ Spencer J., Dunn-Walters D. K. Hypermutation at A-T base pairs: the A nucleotide replacement spectrum is affected by adjacent nucleotides and there is no reverse complementarity of sequences flanking mutated A and T nucleotides. (англ.) // Journal Of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 2005. — 15 October (vol. 175, no. 8). — P. 5170—5177. — doi:10.4049/jimmunol.175.8.5170. — PMID 16210621. [исправить]
  9. ↑ Liu M., Schatz D. G. Balancing AID and DNA repair during somatic hypermutation. (англ.) // Trends In Immunology. — 2009. — April (vol. 30, no. 4). — P. 173—181. — doi:10.1016/j.it.2009.01.007. — PMID 19303358. [исправить]
  10. ↑ 1 2 Teng G., Papavasiliou F. N. Immunoglobulin somatic hypermutation. (англ.) // Annual Review Of Genetics. — 2007. — Vol. 41. — P. 107—120. — doi:10.1146/annurev.genet.41.110306.130340. — PMID 17576170. [исправить]
  11. ↑ 1 2 Larson E. D., Maizels N. Transcription-coupled mutagenesis by the DNA deaminase AID. (англ.) // Genome Biology. — 2004. — Vol. 5, no. 3. — P. 211—211. — doi:10.1186/gb-2004-5-3-211. — PMID 15003109. [исправить]
  12. ↑ Bachl J., Ertongur I., Jungnickel B. Involvement of Rad18 in somatic hypermutation. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2006. — 8 August (vol. 103, no. 32). — P. 12081—12086. — doi:10.1073/pnas.0605146103. — PMID 16873544. [исправить]
  13. ↑ Steele E. J., Lindley R. A., Wen J., Weiller G. F. Computational analyses show A-to-G mutations correlate with nascent mRNA hairpins at somatic hypermutation hotspots. (англ.) // DNA Repair. — 2006. — 8 November (vol. 5, no. 11). — P. 1346—1363. — doi:10.1016/j.dnarep.2006.06.002. — PMID 16884961. [исправить]
  14. ↑ Steele E. J., Franklin A., Blanden R. V. Genesis of the strand-biased signature in somatic hypermutation of rearranged immunoglobulin variable genes. (англ.) // Immunology And Cell Biology. — 2004. — April (vol. 82, no. 2). — P. 209—218. — doi:10.1046/j.0818-9641.2004.01224.x. — PMID 15061776. [исправить]
  15. ↑ Steele E. J., Lindley R. A. ADAR deaminase A-to-I editing of DNA and RNA moieties of RNA:DNA hybrids has implications for the mechanism of Ig somatic hypermutation. (англ.) // DNA Repair. — 2017. — July (vol. 55). — P. 1—6. — doi:10.1016/j.dnarep.2017.04.004. — PMID 28482199. [исправить]
  16. ↑ Steele E. J. Mechanism of somatic hypermutation: critical analysis of strand biased mutation signatures at A:T and G:C base pairs. (англ.) // Molecular Immunology. — 2009. — January (vol. 46, no. 3). — P. 305—320. — doi:10.1016/j.molimm.2008.10.021. — PMID 19062097. [исправить]
  17. ↑ Steele E. J. Somatic hypermutation in immunity and cancer: Critical analysis of strand-biased and codon-context mutation signatures. (англ.) // DNA Repair. — 2016. — September (vol. 45). — P. 1—24. — doi:10.1016/j.dnarep.2016.07.001. — PMID 27449479. [исправить]