Таргетная терапия

Таргетная терапия или молекулярно-таргетная («молекулярно-прицельная») терапия (англ. target «цель, мишень») является одним из значительных направлений медикаментозного лечения (фармакотерапии) рака; другими являются гормональная терапия и химиотерапия. Как вид молекулярной медицины, таргетная терапия блокирует рост раковых клеток с помощью вмешательства в механизм действия конкретных целевых (таргетных) молекул, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли,^[1] а не просто препятствуя размножению всех быстро делящихся клеток (как, например, делает традиционная химиотерапия). Поскольку большинство препаратов для таргетной терапии являются биофармацевтическими, синонимом таргетной терапии иногда служит термин биологическая терапия при использовании в контексте терапии рака (и, следовательно, таковая отличается от химиотерапии, то есть цитотоксической терапии). Тем не менее, эти методы могут использоваться в сочетаниях друг с другом, когда комплексы лекарственных средств на основе антител объединяют биологические и цитотоксические механизмы в одном таргетном препарате.

Таргетная терапия рака, как ожидается, будет более эффективной, чем прежние виды лечения, и менее вредной для нормальных клеток. Многие таргетные методы лечения являются примерами иммунотерапии (так как используют иммунные механизмы для терапевтических целей), разрабатываемой в области онкоиммунологии. Таким образом, являясь иммуномодуляторами, они представляют собой один из типов модификаторов биологического ответа.

Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, которые (преимущественно) нацелены на какой-либо белок или фермент, который несёт мутацию или другие генетические изменения, специфичные для раковых клеток и отсутствующие в нормальной ткани хозяина. Одним из наиболее успешных молекулярных таргетных лекарственных препаратов является Гливек (Gleevec), который представляет собой ингибитор киназы с исключительным сродством к гибридному белку BCR-ABL, который является важным фактором онкогенеза при хроническом миелолейкозе. Несмотря на наличие целого ряда других показаний, Гливек является наиболее эффективным в отношении BCR-ABL. Другой пример молекулярно-таргетного препарата, подавляющего мутировавшие онкогены, это PLX27892, нацеленный на мутантный B-Raf при меланоме.

Существуют таргетные препараты для лечения рака молочной железы, множественной миеломы, лимфомы, рака предстательной железы, меланомы и других раковых заболеваний^[2].

Решающие эксперименты, которые показали, что молекулярно-прицельная терапия способна обратить развитие злокачественного фенотипа опухолевых клеток, проводились при лечении HER2 / NEU трансформированных клеток моноклональными антителами in vitro (в пробирке) и in vivo (на живом организме) в лаборатории Марка Грина, и их проведение освещалось с 1985 года^[3].

Некоторые оспаривали применение термина, заявив, что такие препараты, как правило, недостаточно избирательны^[4]. Таргетные лекарства также могли бы считаться «химиотерапией» или «нецитотоксической химиотерапией», так как в широком смысле «химиотерапия» означает "лечение химическими веществами, которые не должны действовать на клетки пациента". Однако термин «химиотерапия» в настоящее время в основном используется только для традиционной химиотерапии.

Виды таргетных препаратов

Основные категории таргетных препаратов в настоящее время основаны на двух типах веществ: малые молекулы (низкомолекулярные биологически активные вещества) и моноклональные антитела

Ингибиторы тирозинкиназы (малые молекулы)

Многие представляют собой ингибиторы тирозинкиназы.

Мезилат иматиниба (Гливек, также известный как STI-571) предназначен для лечения хронического миелолейкоза желудочно-кишечной стромальной опухоли и некоторых других видов рака. Ранние клинические испытания показывают, что иматиниб может быть эффективным в лечении dermatofibrosarcoma protuberans.
Гефитиниб (Иресса, также известный как ZD1839), нацелен на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) тирозинкиназы и одобрен в США для немелкоклеточного рака легких.
Эрлотиниб (торговое название Tarceva). Эрлотиниб ингибирует рецептор эпидермального фактора роста,^[5] и обладает аналогичным механизмом действия с гефитинибом. Эрлотиниб показал увеличение выживаемости больных метастатическим немелкоклеточным раком легких, при использовании в качестве терапии второй линии. Из-за этого факта эрлотиниб пришел на замену гефитинибу при данном заболевании.
Сорафениб (Nexavar)^[6]
Сунитиниб (Сутент)
Дазатиниб (Sprycel)
Лапатиниб (Tykerb)
Нилотиниб (Tasigna)
Бортезомиб (Velcade) является ингибитором протеасом, препаратом, вызывающим апоптоз; под действием его раковые клетки подвергаются клеточной гибели, так как он нарушает синтез их белков. Он одобрен в США для лечения множественной миеломы, которая не ответила на другие виды лечения.
Селективный модулятор рецептора эстрогена тамоксифен был описан как основа целенаправленной терапии.^[7]
Ингибиторы Янус-киназы, например, одобренный FDA tofacitinib
ALK-ингибитор, например, кризотиниб^[8]
Bcl-2 ингибиторы (например, обатоклакс на клинических испытаниях, навитоклакс и госсипол.^[9]
Ингибиторы PARP (например, инипариб, олапариб^[англ.] на клинических испытаниях)
Ингибитор PI3K (например, перифозин в фазе III клинических испытаний)
Апатиниб является селективным ингибитором VEGF рецептора 2 , который показывает обнадеживающую противоопухолевую активность в широком диапазоне злокачественных новообразований на клинических испытаниях.^[10] Апатиниб в настоящее время в клинической разработке для лечения метастатического рака желудка, метастатического рака молочной железы и распространенного печеночноклеточного рака.^[11]
АН-152 (AEZS-108, доксорубицин) связывающийся с [D-Lys (6)] -. ЛГРГ, Результаты клинических испытаний фазы II в отношении рака яичников^[12]
Ингибиторы BRAF (вемурафениб^[13], дабрафениб^[14], LGX818) используются для лечения метастатической меланомы, развивающейся при мутации BRAF V600E
Ингибиторы MEK (киназы митоген-активируемой протеинкиназы, англ. itogen-activated protein kinase kinase) (траметиниб^[15], MEK162) (англ. MEK inhibitors) используются в экспериментах, часто в сочетании с ингибиторами BRAF для лечения меланомы
Ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK), например, PD-0332991, LEE011 - на стадии клинических испытаний
Ингибиторы Hsp90 (англ. heat shock protein 90 inhibitors), некоторые на клинических испытаниях
Салиномицин^[16]^[17] продемонстрировал эффективность в поражении раковых стволовых клеток при вызванных в лабораторных условиях и естественно развивающихся опухолях молочной железы у мышей.

Комплексные препараты малых молекул

Винтафолид^[18] — комплексный лекарственный препарат малых молекул, состоящий из малых молекул, нацеленных на рецептор фолиевой кислоты. В настоящее время он находится на клинических испытаниях в отношении устойчивого к препаратам платины рака яичников (испытания PROCEED) и испытаниях фазы 2b (испытания TARGET) против немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ)^[19].

Ингибиторы серин / треонин киназы (малые молекулы)

Темсиролимус (Торисел)
Эверолимус (Афинитор)
Вемурафениб (Зелбораф)
Траметиниб (Мекинист)
Дабрафениб (Тафинлар)

Моноклональные антитела

Несколько находятся в стадии разработки, а несколько было лицензировано FDA. Примеры лицензированных моноклональных антител включают в себя:

Ритуксимаб (торговые названия Мабтера или Ритуксан) нацелены на CD20 в В-клетках. Он используется при неходжкинских лимфомах.
Трастузумаб (Герцептин^[20]) нацелен на рецептор HER2 / Neu (также известный как ErbB2), выраженный при некоторых типах рака молочной железы
Алемтузумаб
Цетуксимаб (торговое название Эрбитукс) и Панитумумаб нацелены на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Они используются в лечении рака толстой кишки и немелкоклеточного рака легкого.
Бевацизумаб (торговое название Авастин) нацелен на циркулирующий VEGF-лиганд. Он одобрен для применения в лечении рака толстой кишки, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, и исследуется для лечении саркомы. Рекомендовано его использование для лечения опухолей головного мозга^[21]
Ипилимумаб

В настоящее время разрабатываются многие комплексные препараты «антитело-лекарственное средство» с (АЦП). См. также ADEPT (антитело-направляемые ферментные пролекарственные препараты).

Прогресс и будущее

В США действует Программа разработки молекулярных таргетных препаратов Национального института рака, направленная на выявление и оценку молекулярных мишеней, которые могут быть кандидатами на разработку лекарств.

Ссылки

CancerDriver: свободная и открытая база данных для поиска таргетных препаратов в соответствии с особенностями пациента.
База данных по таргетной терапии [1] Архивная копия от 3 марта 2021 на Wayback Machine Проекта молекулярного картирования меланомы [2] Архивная копия от 28 апреля 2021 на Wayback Machine
Targeted therapy Fact sheet from the U.S. National Cancer Institute
Molecular Oncology: Receptor-Based Therapy Special issue of Journal of Clinical Oncology (April 10, 2005) dedicated to targeted therapies in cancer treatment
Targeting Targeted Therapy New England Journal of Medicine (2004)