Циклинзависимая киназа 2
Циклинзави́симая кина́за 2 (англ. cyclin-dependent kinase 2, Cdk2[2]) — фермент, кодируемый у человека геном CDK2[3][4].
Функции
Белок, кодируемый этим геном, является циклинзависимой киназой, членом семейства Ser/Thr-протеинкиназ[англ.]. Эта протеинкиназа весьма похожа на продукты генов cdc28 у дрожжей Saccharomyces cerevisiae, cdc2 у дрожжей Schizosaccharomyces pombe и человеческого гена Cdk1[англ.]. Это каталитическая субъединица комплекса циклинзависимых киназ, активность которых приходится на G1- и S-фазы клеточного цикла и имеет важное значение для перехода из G1- в S-фазу. Cdk2 взаимодействует и регулируется субъединицами комплекса, включая циклин Е[англ.] и циклин А[англ.]. Циклин Е связывается с Cdk2 в фазе G1, что необходимо для перехода от G1- к S-фазе; при связывании необходим циклин А для прохождения S-фазы. Активность белка Cdk2 регулируется фосфорилированием. Известны два продукта альтернативного сплайсинга и несколько сайтов инициации транскрипции этого гена[4].
Роль этого белка в G1/S-переходе была недавно проверена: клетки, лишённые Cdk2, не имеют каких-либо проблем во время этого перехода[5].
Ингибиторы
Известными ингибиторами CDK являются p21Cip1 (CDKN1A) и p27Kip1 (CDKN1B)[6]. Лекарства, которые ингибируют Cdk2 и блокируют клеточный цикл, такие как GW8510 и экспериментальное средство от рака селициклиб[англ.], могут уменьшить чувствительность эпителия ко многим клеточно-циклоактивным противоопухолевым агентам, и, следовательно, представляют собой вещества для профилактики алопеции, вызванной химиотерапией[7].
Регуляция генов
В меланоцитах экспрессия гена CDK2 регулируется фактором транскрипции, связанным с микрофтальмией[англ.][8][9].
Взаимодействия с другими белками
Циклинзависимая киназа 2, как было выявлено, взаимодействует с:
- BRCA1[10][11][12],
- CDK2AP1[англ.][13],
- CDKN1B[14][15][16][17][18],
- CDKN3[англ.][19][20][21],
- CEBPA[англ.][22],
- Циклин A1[23][24][25][26],
- Циклин Е1[27][28][29][30][14][31],
- FEN1[англ.][32],
- ORC1L[англ.][33],
- P21[28][34][21][18][35],
- PPM1B[англ.][36],
- PPP2CA[англ.][36],
- RBL1[27][37],
- RBL2[27][38] и
- SKP2[англ.][15][39][34].
Примечания
- ↑ Lawrie A. M., Noble M. E., Tunnah P., Brown N. R., Johnson L. N., Endicott J. A. Protein kinase inhibition by staurosporine revealed in details of the molecular interaction with CDK2. (англ.) // Nature structural biology. — 1997. — Vol. 4, no. 10. — P. 796—801. — PMID 9334743.
- ↑ Клетки / под ред. Б. Льюина и др.. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. — С. 568. — 951 с. — ISBN 978-5-94774-794-2.
- ↑ Tsai L. H., Harlow E., Meyerson M. Isolation of the human cdk2 gene that encodes the cyclin A- and adenovirus E1A-associated p33 kinase. (англ.) // Nature. — 1991. — Vol. 353, no. 6340. — P. 174—177. — doi:10.1038/353174a0. — PMID 1653904.
- ↑ 1 2 Entrez Gene: CDK2 cyclin-dependent kinase 2 .
- ↑ Berthet C., Aleem E., Coppola V., Tessarollo L., Kaldis P. Cdk2 knockout mice are viable. (англ.) // Current biology : CB. — 2003. — Vol. 13, no. 20. — P. 1775—1785. — PMID 14561402.
- ↑ Levkau B., Koyama H., Raines E. W., Clurman B. E., Herren B., Orth K., Roberts J. M., Ross R. Cleavage of p21Cip1/Waf1 and p27Kip1 mediates apoptosis in endothelial cells through activation of Cdk2: role of a caspase cascade. (англ.) // Molecular cell. — 1998. — Vol. 1, no. 4. — P. 553—563. — PMID 9660939.
- ↑ Davis S. T., Benson B. G., Bramson H. N., Chapman D. E., Dickerson S. H., Dold K. M., Eberwein D. J., Edelstein M., Frye S. V., Gampe Jr. R. T., Griffin R. J., Harris P. A., Hassell A. M., Holmes W. D., Hunter R. N., Knick V. B., Lackey K., Lovejoy B., Luzzio M. J., Murray D., Parker P., Rocque W. J., Shewchuk L., Veal J. M., Walker D. H., Kuyper L. F. Prevention of chemotherapy-induced alopecia in rats by CDK inhibitors. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2001. — Vol. 291, no. 5501. — P. 134—137. — doi:10.1126/science.291.5501.134. — PMID 11141566.
- ↑ Du J., Widlund H. R., Horstmann M. A., Ramaswamy S., Ross K., Huber W. E., Nishimura E. K., Golub T. R., Fisher D. E. Critical role of CDK2 for melanoma growth linked to its melanocyte-specific transcriptional regulation by MITF. (англ.) // Cancer cell. — 2004. — Vol. 6, no. 6. — P. 565—576. — doi:10.1016/j.ccr.2004.10.014. — PMID 15607961.
- ↑ Hoek K. S., Schlegel N. C., Eichhoff O. M., Widmer D. S., Praetorius C., Einarsson S. O., Valgeirsdottir S., Bergsteinsdottir K., Schepsky A., Dummer R., Steingrimsson E. Novel MITF targets identified using a two-step DNA microarray strategy. (англ.) // Pigment cell & melanoma research. — 2008. — Vol. 21, no. 6. — P. 665—676. — doi:10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x. — PMID 19067971.
- ↑ Chen Y., Farmer A. A., Chen C. F., Jones D. C., Chen P. L., Lee W. H. BRCA1 is a 220-kDa nuclear phosphoprotein that is expressed and phosphorylated in a cell cycle-dependent manner. (англ.) // Cancer research. — 1996. — Vol. 56, no. 14. — P. 3168—3172. — PMID 8764100.
- ↑ Ruffner H., Jiang W., Craig A. G., Hunter T., Verma I. M. BRCA1 is phosphorylated at serine 1497 in vivo at a cyclin-dependent kinase 2 phosphorylation site. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 1999. — Vol. 19, no. 7. — P. 4843—4854. — PMID 10373534.
- ↑ Wang H., Shao N., Ding Q. M., Cui J., Reddy E. S., Rao V. N. BRCA1 proteins are transported to the nucleus in the absence of serum and splice variants BRCA1a, BRCA1b are tyrosine phosphoproteins that associate with E2F, cyclins and cyclin dependent kinases. (англ.) // Oncogene. — 1997. — Vol. 15, no. 2. — P. 143—157. — doi:10.1038/sj.onc.1201252. — PMID 9244350.
- ↑ Shintani S., Ohyama H., Zhang X., McBride J., Matsuo K., Tsuji T., Hu M. G., Hu G., Kohno Y., Lerman M., Todd R., Wong D. T. p12(DOC-1) is a novel cyclin-dependent kinase 2-associated protein. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 2000. — Vol. 20, no. 17. — P. 6300—6307. — PMID 10938106.
- ↑ 1 2 Connor M. K., Kotchetkov R., Cariou S., Resch A., Lupetti R., Beniston R. G., Melchior F., Hengst L., Slingerland J. M. CRM1/Ran-mediated nuclear export of p27(Kip1) involves a nuclear export signal and links p27 export and proteolysis. (англ.) // Molecular biology of the cell. — 2003. — Vol. 14, no. 1. — P. 201—213. — doi:10.1091/mbc.E02-06-0319. — PMID 12529437.
- ↑ 1 2 Rosner M., Hengstschläger M. Tuberin binds p27 and negatively regulates its interaction with the SCF component Skp2. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2004. — Vol. 279, no. 47. — P. 48707—48715. — doi:10.1074/jbc.M405528200. — PMID 15355997.
- ↑ Youn C. K., Cho H. J., Kim S. H., Kim H. B., Kim M. H., Chang I. Y., Lee J. S., Chung M. H., Hahm K. S., You H. J. Bcl-2 expression suppresses mismatch repair activity through inhibition of E2F transcriptional activity. (англ.) // Nature cell biology. — 2005. — Vol. 7, no. 2. — P. 137—147. — doi:10.1038/ncb1215. — PMID 15619620.
- ↑ Porter L. A., Kong-Beltran M., Donoghue D. J. Spy1 interacts with p27Kip1 to allow G1/S progression. (англ.) // Molecular biology of the cell. — 2003. — Vol. 14, no. 9. — P. 3664—3674. — doi:10.1091/mbc.E02-12-0820. — PMID 12972555.
- ↑ 1 2 Law B. K., Chytil A., Dumont N., Hamilton E. G., Waltner-Law M. E., Aakre M. E., Covington C., Moses H. L. Rapamycin potentiates transforming growth factor beta-induced growth arrest in nontransformed, oncogene-transformed, and human cancer cells. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 2002. — Vol. 22, no. 23. — P. 8184—8198. — PMID 12417722.
- ↑ Yeh C. T., Lu S. C., Chao C. H., Chao M. L. Abolishment of the interaction between cyclin-dependent kinase 2 and Cdk-associated protein phosphatase by a truncated KAP mutant. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 2003. — Vol. 305, no. 2. — P. 311—314. — PMID 12745075.
- ↑ Hannon G. J., Casso D., Beach D. KAP: a dual specificity phosphatase that interacts with cyclin-dependent kinases. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1994. — Vol. 91, no. 5. — P. 1731—1735. — PMID 8127873.
- ↑ 1 2 Harper J. W., Adami G. R., Wei N., Keyomarsi K., Elledge S. J. The p21 Cdk-interacting protein Cip1 is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases. (англ.) // Cell. — 1993. — Vol. 75, no. 4. — P. 805—816. — PMID 8242751.
- ↑ Wang H., Iakova P., Wilde M., Welm A., Goode T., Roesler W. J., Timchenko N. A. C/EBPalpha arrests cell proliferation through direct inhibition of Cdk2 and Cdk4. (англ.) // Molecular cell. — 2001. — Vol. 8, no. 4. — P. 817—828. — PMID 11684017.
- ↑ Sweeney C., Murphy M., Kubelka M., Ravnik S. E., Hawkins C. F., Wolgemuth D. J., Carrington M. A distinct cyclin A is expressed in germ cells in the mouse. (англ.) // Development (Cambridge, England). — 1996. — Vol. 122, no. 1. — P. 53—64. — PMID 8565853.
- ↑ Yang R., Morosetti R., Koeffler H. P. Characterization of a second human cyclin A that is highly expressed in testis and in several leukemic cell lines. (англ.) // Cancer research. — 1997. — Vol. 57, no. 5. — P. 913—920. — PMID 9041194.
- ↑ Müller-Tidow C., Wang W., Idos G. E., Diederichs S., Yang R., Readhead C., Berdel W. E., Serve H., Saville M., Watson R., Koeffler H. P. Cyclin A1 directly interacts with B-myb and cyclin A1/cdk2 phosphorylate B-myb at functionally important serine and threonine residues: tissue-specific regulation of B-myb function. (англ.) // Blood. — 2001. — Vol. 97, no. 7. — P. 2091—2097. — PMID 11264176.
- ↑ Brown N. R., Noble M. E., Endicott J. A., Johnson L. N. The structural basis for specificity of substrate and recruitment peptides for cyclin-dependent kinases. (англ.) // Nature cell biology. — 1999. — Vol. 1, no. 7. — P. 438—443. — doi:10.1038/15674. — PMID 10559988.
- ↑ 1 2 3 Shanahan F., Seghezzi W., Parry D., Mahony D., Lees E. Cyclin E associates with BAF155 and BRG1, components of the mammalian SWI-SNF complex, and alters the ability of BRG1 to induce growth arrest. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 1999. — Vol. 19, no. 2. — P. 1460—1469. — PMID 9891079.
- ↑ 1 2 McKenzie P. P., Danks M. K., Kriwacki R. W., Harris L. C. P21Waf1/Cip1 dysfunction in neuroblastoma: a novel mechanism of attenuating G0-G1 cell cycle arrest. (англ.) // Cancer research. — 2003. — Vol. 63, no. 13. — P. 3840—3844. — PMID 12839982.
- ↑ Koff A., Giordano A., Desai D., Yamashita K., Harper J. W., Elledge S., Nishimoto T., Morgan D. O., Franza B. R., Roberts J. M. Formation and activation of a cyclin E-cdk2 complex during the G1 phase of the human cell cycle. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1992. — Vol. 257, no. 5077. — P. 1689—1694. — PMID 1388288.
- ↑ Mayer C., Zhao J., Yuan X., Grummt I. mTOR-dependent activation of the transcription factor TIF-IA links rRNA synthesis to nutrient availability. (англ.) // Genes & development. — 2004. — Vol. 18, no. 4. — P. 423—434. — doi:10.1101/gad.285504. — PMID 15004009.
- ↑ Boudrez A., Beullens M., Groenen P., Van Eynde A., Vulsteke V., Jagiello I., Murray M., Krainer A. R., Stalmans W., Bollen M. NIPP1-mediated interaction of protein phosphatase-1 with CDC5L, a regulator of pre-mRNA splicing and mitotic entry. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2000. — Vol. 275, no. 33. — P. 25411—25417. — doi:10.1074/jbc.M001676200. — PMID 10827081.
- ↑ Henneke G., Koundrioukoff S., Hübscher U. Phosphorylation of human Fen1 by cyclin-dependent kinase modulates its role in replication fork regulation. (англ.) // Oncogene. — 2003. — Vol. 22, no. 28. — P. 4301—4313. — doi:10.1038/sj.onc.1206606. — PMID 12853968.
- ↑ Méndez J., Zou-Yang X. H., Kim S. Y., Hidaka M., Tansey W. P., Stillman B. Human origin recognition complex large subunit is degraded by ubiquitin-mediated proteolysis after initiation of DNA replication. (англ.) // Molecular cell. — 2002. — Vol. 9, no. 3. — P. 481—491. — PMID 11931757.
- ↑ 1 2 Yam C. H., Ng R. W., Siu W. Y., Lau A. W., Poon R. Y. Regulation of cyclin A-Cdk2 by SCF component Skp1 and F-box protein Skp2. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 1999. — Vol. 19, no. 1. — P. 635—645. — PMID 9858587.
- ↑ Ono T., Kitaura H., Ugai H., Murata T., Yokoyama K. K., Iguchi-Ariga S. M., Ariga H. TOK-1, a novel p21Cip1-binding protein that cooperatively enhances p21-dependent inhibitory activity toward CDK2 kinase. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2000. — Vol. 275, no. 40. — P. 31145—31154. — doi:10.1074/jbc.M003031200. — PMID 10878006.
- ↑ 1 2 Cheng A., Kaldis P., Solomon M. J. Dephosphorylation of human cyclin-dependent kinases by protein phosphatase type 2C alpha and beta 2 isoforms. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2000. — Vol. 275, no. 44. — P. 34744—34749. — doi:10.1074/jbc.M006210200. — PMID 10934208.
- ↑ Leng X., Noble M., Adams P. D., Qin J., Harper J. W. Reversal of growth suppression by p107 via direct phosphorylation by cyclin D1/cyclin-dependent kinase 4. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 2002. — Vol. 22, no. 7. — P. 2242—2254. — PMID 11884610.
- ↑ Lacy S., Whyte P. Identification of a p130 domain mediating interactions with cyclin A/cdk 2 and cyclin E/cdk 2 complexes. (англ.) // Oncogene. — 1997. — Vol. 14, no. 20. — P. 2395—2406. — doi:10.1038/sj.onc.1201085. — PMID 9188854.
- ↑ Marti A., Wirbelauer C., Scheffner M., Krek W. Interaction between ubiquitin-protein ligase SCFSKP2 and E2F-1 underlies the regulation of E2F-1 degradation. (англ.) // Nature cell biology. — 1999. — Vol. 1, no. 1. — P. 14—19. — doi:10.1038/8984. — PMID 10559858.
Литература
- Kaldis P., Aleem E. Cell cycle sibling rivalry: Cdc2 vs. Cdk2. (англ.) // Cell cycle (Georgetown, Tex.). — 2005. — Vol. 4, no. 11. — P. 1491—1494. — PMID 16258277.
- Moore N. L., Narayanan R., Weigel N. L. Cyclin dependent kinase 2 and the regulation of human progesterone receptor activity. (англ.) // Steroids. — 2007. — Vol. 72, no. 2. — P. 202—209. — doi:10.1016/j.steroids.2006.11.025. — PMID 17207508.