Цикл Кори

Цикл Кори (также известный как цикл молочной кислоты или глюкозо-лактатный цикл), названный в честь его первооткрывателей Карла Фердинанда Кори и Герти Кори^[1], представляет собой метаболический путь, при котором лактат, вырабатываемый в результате анаэробного гликолиза в мышцах, транспортируется в печень и превращается в глюкозу, которая затем возвращается в мышцы и циклически метаболизируется обратно в лактат^[2]. Расширенное описание включает метаболические пути глюконеогенеза, глутаминовую кислоту (Glu), части цитратного цикла и цикл мочевины.

Скелетная мышца не способна снова превращать лактат в глюкозу даже в аэробных условиях: ей не хватает ферментов глюконеогенеза. По этой причине происходит циркуляция метаболитов между мышцами и печенью — последняя имеет соответствующий ферментный репертуар. В своем первоначальном виде этот круговорот органов назывался «циклом Кори». Расширенная форма того же самого, «глюкозо-аланиновый цикл», возможно, имеет большее значение, поскольку она одновременно предотвращает отравление мышц аммиаком, доставляя его в аппарат детоксикации печени (цикл мочевины).

При интенсивной мышечной работе, а также в условиях отсутствия или недостаточного числа митохондрий (например, в эритроцитах или мышцах) глюкоза вступает на путь анаэробного гликолиза с образованием лактата. Лактат не может далее окисляться, он накапливается (при его накоплении в мышцах раздражаются чувствительные нервные окончания, что вызывает характерное жжение в мышцах). С током крови лактат поступает в печень. Печень является основным местом скопления ферментов глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных соединений), и лактат идет на синтез глюкозы.

Реакция превращения лактата в пируват катализируется лактатдегидрогеназой, далее пируват подвергается окислительному декарбоксилированию или может подвергаться брожению.

В целом, на этапах гликолиза цикла образуется 2 молекулы АТФ за счет 6 молекул АТФ, расходуемых на этапах глюконеогенеза. Каждая итерация цикла должна поддерживаться чистым потреблением 4 молекул АТФ. В результате цикл не может продолжаться бесконечно. Интенсивное потребление молекул АТФ в цикле Кори переносит метаболическую нагрузку с мышц на печень.

Цикл Кори получил название по первооткрывателю — его открыла чешская ученая, лауреат Нобелевской премии Тереза Кори.

Важность цикла основана на предотвращении лактоацидоза во время анаэробных условий в мышцах. Однако обычно, прежде чем это произойдет, молочная кислота выводится из мышц в печень^[3].

Кроме того, этот цикл важен для производства АТФ, источника энергии, во время мышечной нагрузки. Окончание мышечной нагрузки позволяет циклу Кори функционировать более эффективно. Это погашает кислородный долг, поэтому и цепь переноса электронов, и цикл лимонной кислоты могут производить энергию с оптимальной эффективностью^[3].

Цикл Кори является гораздо более важным источником субстрата для глюконеогенеза, чем пища^[4][5]. Вклад лактата цикла Кори в общее производство глюкозы увеличивается с увеличением продолжительности голодания до наступления плато^[6]. В частности, после 12, 20 и 40 часов голодания у добровольцев-людей на глюконеогенез приходится 41 %, 71 % и 92 % производства глюкозы, но вклад лактата из цикла Кори в глюконеогенез составляет 18 %, 35 % и 36 % соответственно^[6]. Оставшаяся глюкоза вырабатывается в результате расщепления белка^[6], мышечного гликогена^[6], и глицерина в результате липолиза^[7].

Препарат метформин может вызывать лактоацидоз у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку метформин ингибирует печеночный глюконеогенез цикла Кори, в частности комплекса 1 дыхательной цепи митохондрий^[8]. Накопление лактата и его субстратов для производства лактата, пирувата и аланина, приводит к избытку лактата^[9]. Обычно избыток кислоты, который является результатом ингибирования комплекса митохондриальных цепей, выводится почками, но у пациентов с почечной недостаточностью почки не могут справиться с избытком кислоты. Распространенное заблуждение гласит, что лактат является агентом, ответственным за ацидоз, но лактат представляет собой конъюгатное основание, которое в основном ионизируется при физиологическом рН и служит маркером образования кислоты, а не её причиной^[10][11].

Белки расщепляются до аминокислот в цитозоле. Аминокислоты, в свою очередь, дезаминируются путем трансаминирования и помещают оставшиеся углеродные каркасы в цитратный цикл. Аминогруппа аминокислот временно переносится в кофактор пиридоксальфосфат (ПЛФ) при трансаминировании; Таким образом, ПЛФ превращается в пиридоксаминфосфат (ПАМФ). Аланинаминотрансфераза (АЛАТ, АЛТ) (также называемая глутамат-пируваттрансаминазой, ГПТ) переносит аминогруппировку ПАМФ на пируват в мышцах. Таким образом, образуется аланин и регенерированный ПЛФ, который, таким образом, может поглощать новые аминогруппы. Аланин транспортируется через кровь в печень, где АЛАТ из ПЛФ и аланина делает ПАМФ и пируват, который можно использовать для глюконеогенеза и отправлять обратно во внепеченочные клетки в виде глюкозы.

Через АЛАТ аминогруппа переносится из ПАМФ в α-кетоглутарат. Образующийся глутамат превращается в митохондриях клетки печени в α-кетоглутарат и NH₃ с помощью глутаматдегидрогеназы (ГЛДГ), последний превращается из карбамоилфосфат-синтетазы I с CO₂ в карбамоилфосфат, который поступает в цикл мочевины. Вторая группа мочевины NH₂ поставляется через продукт трансаминирования аспартата (Asp), который, в свою очередь, расщепляется до аргинина и фумарата. Из аргинина в конечном итоге отделяется мочевина. Из фумарата можно регенерировать в аспартат через малат и оксалацетат (аспартатный цикл). Мочевина выводится через почки.

В отличие от цикла Кори, цикл аланина не только регенерирует углеводы, но и выводит NH₃ из мышц. Однако для этого в синтезе мочевины в печени также необходимо потратить энергию на утилизацию NH₃.