Ципротерона ацетат

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Ципротерона ацетат
Cyproteronum
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК (2aR,3aS,3bS,3cS,5aS,6R,8aS,8bR)-6-ацетил-10-хлоро-3b,5a-диметил-2-оксо-2,2a,3,3a,3b,3c,4,5,5a,6,7,8,8a,8b-тетрадекагидроциклопента[а]циклопропа[г]фенантрен-6-ила ацетат
Брутто-формулаC24H29ClO4
Молярная масса 416,942 г/моль
CAS427-51-0
PubChem9880
DrugBankDB04839
Состав
Классификация
АТХG03HA01
МКБ-10C61, E28.1, E30.1, F52.7, F64.0, L21.8, L64, L68.0, L70.8
Фармакокинетика
Биодоступн. ≈ 88 %
МетаболизмCYP3A4
Период полувывед. 4 дня
Другие названия
«Андрокур», «Андрокур Депо», «Ципротерон», «Ципротерон-тева», «Диане-35».
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Ципротеро́на ацета́т (CPA), также ципротеронацетат (англ. cyproterone acetate), — гормональный антиандрогенный препарат и прогестоген. Используется в лечении андрогензависимых заболеваний: тяжёлых и среднетяжёлых форм угревой болезни (акне), избыточного роста волос при гирсутизме, раннего полового созревания; при раке предстательной железы; повышенном половом влечении при сексуальных расстройствах; в качестве компонента феминизирующей гормональной терапии у трансгендерных женщин; и для оральной контрацепции[англ.][1][2][3][4][5]. Ципротерона ацетат продаётся как отдельно (торговые марки «Андрокур», «Ципротерон»), так и совместно с этинилэстрадиолом под торговой маркой «Диане» или «Диане-35» в качестве контрацептивного средства. Препарат доступен как для перорального применения, так и для внутримышечных инъекций. Ципротерона ацетат принимается либо перорально от одного до трёх раз в день, либо путем внутримышечных инъекций один-два раза в неделю.

К общим побочным эффектам высоких доз ципротерона ацетата у мужчин относятся гинекомастия (развитие молочных желёз) и феминизация. Как у мужчин, так и у женщин побочные эффекты ципротерона ацетата включают понижение уровня половых гормонов, обратимое бесплодие, сексуальную дисфункцию, психопатологические симптомы, такие как сниженное настроение, чувство усталости и раздражительность, дефицит витамина В12 и повышенное содержание ферментов в печени[англ.]. Иногда при приёме высоких доз Ципротерона ацетата отмечается увеличение концентрации пролактина. При очень высоких дозах могут возникнуть сердечно-сосудистые осложнения. Редкие, но серьёзные побочные реакции CPA включают образование тромбов, повреждение печени и некоторые виды доброкачественных опухолей головного мозга. Ципротерона ацетат также может вызвать надпочечниковую недостаточность в виде абстинентного синдрома при резком прекращении приёма больших доз препарата. Ципротерона ацетат блокирует действие андрогенов в организме, таких как тестостерон, предотвращая их взаимодействие с их биологической мишенью, андрогеновым рецептором (AR), и снижает их выработку гонадами и, следовательно, их концентрацию в организме[1][3][6]. Кроме того, он оказывает прогестероноподобное действие, активируя рецептор прогестерона[англ.] (PR)[1][3]. Препарат также обладает слабыми кортизолподобными эффектами при высоких дозах[1].

Ципротерона ацетат был открыт в 1961 году[7]. Первоначально он разрабатывался как прогестин[7]. В 1965 году было обнаружено его антиандрогенное действие[8]. Ципротерона ацетат был впервые представлен на рынке в качестве антиандрогена в 1973 году и стал первым антиандрогеном, который был введён в медицинскую практику[9]. Несколько лет спустя, в 1978 году, ципротерона ацетат был введён в качестве прогестина в противозачаточные таблетки[10]. Считается прогестином «первого поколения»[11].

Метаболизм

Метаболический путь ципротерона ацетата в организме человека.

Ципротерона ацетат метаболизируется путём гидроксилирования и конъюгации. На первой фазе происходит катализ преимущественно изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4. Основным метаболитом в плазме крови является 15β-гидроксипроизводное — 15β-гидроксиципротерона ацетат.

Применение

Контрацепция

Ципротерона ацетат используется вместе с этинилэстрадиолом в качестве комбинированной противозачаточной таблетки для предотвращения беременности у женщин. Эта комбинация противозачаточных средств существует с 1978 года[10]. Препарат принимается один раз каждый день в течение 21 дней с последующим перерывом в 7 дней[12]. Ципротерона ацетат также доступен в Финляндии с 1993 года в сочетании с валератом эстрадиола (торговая марка Femilar) в качестве комбинированной противозачаточной таблетки[13][14].

Кожа и волосы

Высокий уровень андрогенов

Гормональная терапия

Ципротерона ацетат широко используется как антиандроген и прогестоген в феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин[15][16][17][18][19][20][21]. Применяется либо перорально в дозе от 10 до 100 мг/сутки, либо внутримышечным введением в дозировке 300 мг один раз в 4 недели[22][23]. Исследование, проведённое в 2017 году, показало, что у трансгендерных женщин доза 25 мг/сутки давала аналогичное дозе 50 мг/сутки подавление тестостерона, в сочетании с умеренной дозировкой эстрадиола[24]. В свете возможных неблагоприятных побочных эффектов CPA, таких как депрессия, усталость, образование тромбов и повреждение печени, использование более низких доз лекарства может помочь минимизировать такие риски[24]. Ципротерона ацетат также использовался в качестве блокатора полового созревания и, следовательно, как антиандроген и антиэстроген для подавления полового созревания у трансгендерной молодёжи, однако сейчас для этого используются ГнВГ модуляторы[25][26][17][27][28].

Рак простаты

Ципротерона ацетат применяется в качестве антиандрогенной монотерапии и средства андрогенной депривации[англ.] при паллиативном лечении рака предстательной железы у мужчин[2][29][30][31][32][33]. Для лечения этого заболевания используется в очень высоких дозах через рот или внутримышечно. Антиандрогены не лечат рак предстательной железы, но могут значительно продлить жизнь у мужчин с этим заболеванием[34][35][29].

Сексуальные девиации

Ципротерона ацетат используется в качестве антиандрогена и формы химической кастрации при лечении таких форм сексуальных отклонений, как парафилия и сатириазис[36][37][38][39][40][41]. Используется для лечения сексуальных преступников[англ.]. Для этого препарат одобрен более чем в 20 странах и применяется преимущественно в Канаде, Европе и на Ближнем Востоке[42]. Ципротерона ацетат снижает сексуальное влечение и половое возбуждение и порождает сексуальные дисфункции. Ципротерона ацетат также может быть использован для снижения сексуальной активности лиц с неподобающим сексуальным поведением при расстройствах интеллекта[43][44]. Лекарство также полезно для лечения самоповреждающего сексуального поведения, такого как мазохизм[45]. Ципротерона ацетат имеет эффективность, сравнимую с медроксипрогестерона ацетатом[англ.] в подавлении сексуальных желаний и функций, но является менее эффективным, чем ГнВГ модуляторы типа леупрорелина[англ.], и имеет больше побочных эффектов[37].

Высокая доза ципротерона ацетата значительно сокращает сексуальные фантазии и сексуальную активность у 80—90 % мужчин с сексуальными отклонениями[42]. Кроме того, было установлено, что уровень рецидивов преступлений на сексуальной почве снизился с 85 % до 6 %, при этом большинство рецидивов совершаются лицами, которые не следовали прописанному ими курсу лечения[42]. Сообщалось, что в 80 % случаев 100 мг/сутки ципротерона ацетата достаточно для достижения желаемого снижения сексуальности, в то время как в остальных 20 % случаев достаточно 200 мг/сутки[46]. Когда желательно лишь частичное снижение уровня сексуальности, то может оказаться эффективной дозировка 50 мг/сутки[46]. Снижение сексуального желания и эректильной функции происходит к концу первой недели лечения и становится максимальным в течение трёх-четырёх недель[46][47].

Ранний пубертат

Ципротерона ацетат иногда используется для лечения преждевременного полового созревания[48][49][50].

Прочие применения

Препарат используется при неоперабельном или метастатическом раке предстательной железы при необходимости подавления действия тестостерона. Он эффективен для купирования «приливов» жара у пациентов[51][52]. Помимо этого, он используется для купирования «приливов» у больных раком предстательной железы, получающих терапию агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), и у пациентов, перенёсших орхиэктомию.

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration (англ.) // Climacteric. — 2005. — Vol. 8 Suppl 1. — P. 3—63. — doi:10.1080/13697130500148875. — PMID 16112947. Архивировано 22 августа 2016 года.
  2. ↑ 1 2 Barradell LB, Faulds D. Cyproterone. A review of its pharmacology and therapeutic efficacy in prostate cancer (англ.) // Drugs Aging. — 1994. — July (vol. 5, no. 1). — P. 59—80. — doi:10.2165/00002512-199405010-00006. — PMID 7919640.
  3. ↑ 1 2 3 Neumann F. The antiandrogen cyproterone acetate: discovery, chemistry, basic pharmacology, clinical use and tool in basic research (англ.) // Exp. Clin. Endocrinol.. — 1994. — Vol. 102, no. 1. — P. 1—32. — doi:10.1055/s-0029-1211261. — PMID 8005205.
  4. ↑ Neumann F. Pharmacology and potential use of cyproterone acetate (англ.) // Horm. Metab. Res.. — 1977. — January (vol. 9, no. 1). — P. 1—13. — doi:10.1055/s-0028-1093574. — PMID 66176.
  5. ↑ Neumann F, Töpert M. Pharmacology of antiandrogens (англ.) // Journal of Steroid Biochemistry. — 1986. — November (vol. 25, no. 5B). — P. 885—895. — doi:10.1016/0022-4731(86)90320-1. — PMID 2949114.
  6. ↑ Jonathan S. Berek. Berek & Novak's Gynecology. — Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — С. 1085. — ISBN 978-0-7817-6805-4.
  7. ↑ 1 2 Pucci E, Petraglia F. Treatment of androgen excess in females: yesterday, today and tomorrow (англ.) // Gynecol. Endocrinol.. — 1997. — December (vol. 11, no. 6). — P. 411—433. — doi:10.3109/09513599709152569. — PMID 9476091.
  8. ↑ Neumann F, Elger W. Permanent changes in gonadal function and sexual behaviour as a result of early feminization of male rats by treatment with an antiandrogenic steroid (англ.) // Endokrinologie. — 1966. — Vol. 50. — P. 209—225.
  9. ↑ Sarah H. Wakelin. Systemic Drug Treatment in Dermatology: A Handbook. — CRC Press, 2002. — С. 32. — ISBN 978-1-84076-013-2. Архивировано 14 января 2023 года.
  10. ↑ 1 2 G. Plewig; A.M. Kligman. ACNE and ROSACEA. — Springer Science & Business Media, 2012. — С. 662, 685. — ISBN 978-3-642-59715-2.
  11. ↑ Louw-du Toit R, Storbeck KH, Cartwright M, Cabral A, Africander D. Progestins used in endocrine therapy and the implications for the biosynthesis and metabolism of endogenous steroid hormones (англ.) // Mol. Cell. Endocrinol.. — 2017. — February (vol. 441). — P. 31—45. — doi:10.1016/j.mce.2016.09.004. — PMID 27616670.
  12. ↑ Mercilon - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (eMC) (англ.). www.medicines.org.uk. Дата обращения: 19 декабря 2018. Архивировано 10 июля 2021 года.
  13. ↑ Fruzzetti F, Trémollieres F, Bitzer J. An overview of the development of combined oral contraceptives containing estradiol: focus on estradiol valerate/dienogest (англ.) // Gynecol. Endocrinol.. — 2012. — May (vol. 28, no. 5). — P. 400—408. — doi:10.3109/09513590.2012.662547. — PMID 22468839. — PMC 3399636.
  14. ↑ Fruzzetti F, Bitzer J. Review of clinical experience with estradiol in combined oral contraceptives (англ.) // Contraception. — 2010. — Vol. 81, no. 1. — P. 8—15. — doi:10.1016/j.contraception.2009.08.010. — PMID 20004267.
  15. ↑ Gooren LJ, Giltay EJ, Bunck MC. Long-term treatment of transsexuals with cross-sex hormones: extensive personal experience (англ.) // J. Clin. Endocrinol. Metab.. — 2008. — January (vol. 93, no. 1). — P. 19—25. — doi:10.1210/jc.2007-1809. — PMID 17986639.
  16. ↑ Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, Hannema SE, Meyer WJ, Murad MH, Rosenthal SM, Safer JD, Tangpricha V, T'Sjoen GG. Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/Gender-Incongruent Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline (англ.) // J. Clin. Endocrinol. Metab.. — 2017. — November (vol. 102, no. 11). — P. 3869—3903. — doi:10.1210/jc.2017-01658. — PMID 28945902.
  17. ↑ 1 2 Chew D, Anderson J, Williams K, May T, Pang K. Hormonal Treatment in Young People With Gender Dysphoria: A Systematic Review (англ.) // Pediatrics[англ.]. — American Academy of Pediatrics[англ.], 2018. — April (vol. 141, no. 4). — doi:10.1542/peds.2017-3742. — PMID 29514975.
  18. ↑ Deutsch, Madeline. Guidelines for the Primary and Gender-Affirming Care of Transgender and Gender Nonbinary People (англ.). — Center of Excellence for Transgender Health, 2016. — 17 June. — P. 28. Архивировано 22 мая 2019 года.
  19. ↑ James Barrett. Transsexual and Other Disorders of Gender Identity: A Practical Guide to Management. — CRC Press, 2017. — С. 216—217,221. — ISBN 978-1-315-34513-0.
  20. ↑ Randi Ettner; Stan Monstrey; Eli Coleman. Principles of Transgender Medicine and Surgery. — Routledge, 2016. — С. 169,171,216. — ISBN 978-1-317-51460-2.
  21. ↑ Gianna E. Israel. Transgender Care: Recommended Guidelines, Practical Information, and Personal Accounts. — Temple University Press, 2001. — С. 66—. — ISBN 978-1-56639-852-7.
  22. ↑ Winkler-Crepaz, K.; Müller, A.; Böttcher, B.; Wildt, L. Hormonbehandlung bei Transgenderpatienten (англ.) // Gynäkologische Endokrinologie. — 2017. — Vol. 15, no. 1. — P. 39—42. — ISSN 1610-2894. — doi:10.1007/s10304-016-0116-9.
  23. ↑ Urdl, W. Behandlungsgrundsätze bei Transsexualität (англ.) // Gynäkologische Endokrinologie. — 2009. — Vol. 7, no. 3. — P. 153—160. — ISSN 1610-2894. — doi:10.1007/s10304-009-0314-9.
  24. ↑ 1 2 Fung, Raymond; Hellstern-Layefsky, Miriam; Lega, Iliana. Is a lower dose of cyproterone acetate as effective at testosterone suppression in transgender women as higher doses? (англ.) // International Journal of Transgenderism. — 2017. — Vol. 18, no. 2. — P. 123—128. — ISSN 1553-2739. — doi:10.1080/15532739.2017.1290566.
  25. ↑ Panagiotakopoulos, Leonidas. Transgender medicine - puberty suppression (англ.) // Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. — 2018. — ISSN 1389-9155. — doi:10.1007/s11154-018-9457-0.
  26. ↑ Rosenthal SM. Approach to the patient: transgender youth: endocrine considerations (англ.) // J. Clin. Endocrinol. Metab.. — 2014. — December (vol. 99, no. 12). — P. 4379—4389. — doi:10.1210/jc.2014-1919. — PMID 25140398.
  27. ↑ Mahfouda S, Moore JK, Siafarikas A, Zepf FD, Lin A. Puberty suppression in transgender children and adolescents (англ.) // Lancet Diabetes Endocrinol. — 2017. — October (vol. 5, no. 10). — P. 816—826. — doi:10.1016/S2213-8587(17)30099-2. — PMID 28546095.
  28. ↑ Tack LJ, Heyse R, Craen M, Dhondt K, Bossche H, Laridaen J, Cools M. Consecutive Cyproterone Acetate and Estradiol Treatment in Late-Pubertal Transgender Female Adolescents (англ.) // J Sex Med. — 2017. — May (vol. 14, no. 5). — P. 747—757. — doi:10.1016/j.jsxm.2017.03.251. — PMID 28499525.
  29. ↑ 1 2 Torri V, Floriani I. Cyproterone acetate in the therapy of prostate carcinoma (англ.) // Arch Ital Urol Androl. — 2005. — June (vol. 77, no. 3). — P. 157—163. — PMID 16372511. Архивировано 2 августа 2018 года.
  30. ↑ Schröder, Fritz H. Cyproterone Acetate — Results of Clinical Trials and Indications for Use in Human Prostate Cancer (англ.). — 1996. — P. 45—51. — doi:10.1007/978-3-642-45745-6_4.
  31. ↑ Schröder FH. Cyproterone acetate--mechanism of action and clinical effectiveness in prostate cancer treatment (англ.) // Cancer[англ.]. — Wiley-Blackwell, 1993. — December (vol. 72, no. 12 Suppl). — P. 3810—3815. — doi:10.1002/1097-0142(19931215)72:12+<3810::AID-CNCR2820721710>3.0.CO;2-O. — PMID 8252496.
  32. ↑ de Voogt HJ. The position of cyproterone acetate (CPA), a steroidal anti-androgen, in the treatment of prostate cancer (англ.) // Prostate Suppl. — 1992. — Vol. 4. — P. 91—5. — doi:10.1002/pros.2990210514. — PMID 1533452.
  33. ↑ Goldenberg SL, Bruchovsky N. Use of cyproterone acetate in prostate cancer (англ.) // Urol. Clin. North Am.. — 1991. — February (vol. 18, no. 1). — P. 111—122. — PMID 1825143.
  34. ↑ Thomas L. Lemke; David A. Williams. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. — Lippincott Williams & Wilkins, 2008. — С. 1288—. — ISBN 978-0-7817-6879-5.
  35. ↑ Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, Aronson N, Albertsen PC, Bennett CL, Wilt TJ. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis (англ.) // Ann. Intern. Med.. — 2000. — April (vol. 132, no. 7). — P. 566—577. — doi:10.7326/0003-4819-132-7-200004040-00009. — PMID 10744594.
  36. ↑ Khan O, Ferriter M, Huband N, Powney MJ, Dennis JA, Duggan C. Pharmacological interventions for those who have sexually offended or are at risk of offending (англ.) // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2015. — February (no. 2). — P. CD007989. — doi:10.1002/14651858.CD007989.pub2. — PMID 25692326.
  37. ↑ 1 2 Silvani M, Mondaini N, Zucchi A. Androgen deprivation therapy (castration therapy) and pedophilia: What's new (англ.) // Arch Ital Urol Androl. — 2015. — September (vol. 87, no. 3). — P. 222—226. — doi:10.4081/aiua.2015.3.222. — PMID 26428645.
  38. ↑ Reilly DR, Delva NJ, Hudson RW. Protocols for the use of cyproterone, medroxyprogesterone, and leuprolide in the treatment of paraphilia (англ.) // Can J Psychiatry. — 2000. — August (vol. 45, no. 6). — P. 559—563. — doi:10.1177/070674370004500608. — PMID 10986575.
  39. ↑ Neumann F, Kalmus J. Cyproterone acetate in the treatment of sexual disorders: pharmacological base and clinical experience (англ.) // Exp. Clin. Endocrinol.. — 1991. — Vol. 98, no. 2. — P. 71—80. — doi:10.1055/s-0029-1211103. — PMID 1838080.
  40. ↑ Freund K. Therapeutic sex drive reduction (англ.) // Acta Psychiatr Scand Suppl. — 1980. — Vol. 287. — P. 5—38. — doi:10.1111/j.1600-0447.1980.tb10433.x. — PMID 7006321.
  41. ↑ Codispoti VL. Pharmacology of sexually compulsive behavior (англ.) // Psychiatr. Clin. North Am.. — 2008. — December (vol. 31, no. 4). — P. 671—679. — doi:10.1016/j.psc.2008.06.002. — PMID 18996306.
  42. ↑ 1 2 3 Assumpção AA, Garcia FD, Garcia HD, Bradford JM, Thibaut F. Pharmacologic treatment of paraphilias (англ.) // Psychiatr. Clin. North Am.. — 2014. — June (vol. 37, no. 2). — P. 173—181. — doi:10.1016/j.psc.2014.03.002. — PMID 24877704.
  43. ↑ Guay DR. Inappropriate sexual behaviors in cognitively impaired older individuals (англ.) // Am J Geriatr Pharmacother. — 2008. — December (vol. 6, no. 5). — P. 269—288. — doi:10.1016/j.amjopharm.2008.12.004. — PMID 19161930.
  44. ↑ Clarke DJ. Antilibidinal drugs and mental retardation: a review (англ.) // Med Sci Law. — 1989. — April (vol. 29, no. 2). — P. 136—146. — doi:10.1177/002580248902900209. — PMID 2526280.
  45. ↑ Hucker SJ. Self-harmful sexual behavior (англ.) // Psychiatr. Clin. North Am.. — 1985. — June (vol. 8, no. 2). — P. 323—337. — PMID 3895195.
  46. ↑ 1 2 3 Laschet U, Laschet L. Antiandrogens in the treatment of sexual deviations of men (англ.) // J. Steroid Biochem.. — 1975. — June (vol. 6, no. 6). — P. 821—826. — doi:10.1016/0022-4731(75)90310-6. — PMID 1177426.
  47. ↑ Neumann, Friedmund. Pharmacology of Cyproterone Acetate — A Short Review (англ.). — 1996. — P. 31—44. — doi:10.1007/978-3-642-45745-6_3.
  48. ↑ Laron, Z.; Kauli, R. Experience with Cyproterone Acetate in the Treatment of Precocious Puberty (англ.) // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism[англ.] : journal. — 2000. — Vol. 13, no. Supplement. — ISSN 2191-0251. — doi:10.1515/JPEM.2000.13.S1.805.
  49. ↑ Neumann, F. The antiandrogen cyproterone acetate: discovery, chemistry, basic pharmacology, clinical use and tool in basic research (англ.) // Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes : journal. — 2009. — Vol. 102, no. 01. — P. 1—32. — ISSN 0947-7349. — doi:10.1055/s-0029-1211261.
  50. ↑ Brito, Vinicius Nahime; Latronico, Ana Claudia; Arnhold, Ivo J. P.; Mendonça, Berenice Bilharinho. Update on the etiology, diagnosis and therapeutic management of sexual precocity (англ.) // Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia : journal. — 2008. — Vol. 52, no. 1. — P. 18—31. — ISSN 0004-2730. — doi:10.1590/S0004-27302008000100005.
  51. ↑ Frisk, Jessica. Managing hot flushes in men after prostate cancer—A systematic review (англ.) // Maturitas[англ.] : journal. — 2010. — Vol. 65, no. 1. — P. 15—22. — ISSN 03785122. — doi:10.1016/j.maturitas.2009.10.017.
  52. ↑ Spetz A. C., Zetterlund E. L., Varenhorst E., Hammar M. Incidence and management of hot flashes in prostate cancer (англ.) // The Journal of Supportive Oncology : journal. — 2003. — Vol. 1, no. 4 pages= 263—272. — PMID 15334868.