ALC-0315
| ALC-0315 | |
|---|---|
 ALC-0315 | |
| Общие | |
| Систематическое наименование | ((4-гидроксибутил)азанедиил)бис(гексан-6,1-диил)бис(2-гексилдеканоат) |
| Хим. формула | C48H95NO5 |
| Рац. формула | C48H95NO5 |
| Физические свойства | |
| Молярная масса | 766,290 г/моль |
| Классификация | |
| Рег. номер CAS | 2036272-55-4 |
| PubChem | 122666778 |
| SMILES | |
| InChI | |
| Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное. | |
ALC-0315 — химическое соединение, синтетический липид. Основной компонент липидной смеси в составе липидных наночастиц в вакцине против COVID-19 Тозинамеран, созданной в сотрудничестве Pfizer и BioNTech.
Представляет собой синтетический липид, катионный при физиологических pH. Образует вместе с другими липидами, такими как фосфолипиды, холестерин и синтетические амфифильные соединения, липидные наночастицы, которые могут быть нагружены нуклеиновыми кислотами, такими как мРНК[1][2].
Свойства
Соединение ALC-0315, которое появляется при синтезе в виде бесцветного масла, представляет собой сильногидрофобную молекулу из-за двух длинноцепочечных структур сложного эфира карбоновой кислоты, которые агрегируют с другими липофильными молекулами в водной фазе с образованием наночастиц. Наночастицы можно стабилизировать путём добавления мембранных липидов, таких как нейтральный лецитин, дистеароилфосфатидилхолин, усиливающий мембрану холестерин и нейтральный синтетический амфифил ALC-0159. Как третичный амин ALC-0315 положительно заряжен при pH 7 в результате протонирования и способен на сильное электростатическое взаимодействие с рибонуклеиновой кислотой, имеющий отрицательный заряд в физиологических условиях. При константе диссоциации pKa 6,09 ALC-0315 близок к оптимальному диапазону 6,6-6,8 для иммуногенности после внутримышечной инъекции[3].
Две сложноэфирные связи молекулы обеспечивают хорошую биоразлагаемость ALC-0315, поскольку продукт первичного гидролиза этих сложноэфирных связей — 2-гексилдекановая кислота с разветвлённой карбоновой кислотой — также является легкобиоразлагаемой[4].
Применение
ALC-0315 является основным компонентом липидов, образующих твёрдые липидные наночастицы, защищающие мРНК от ферментативной деградации нуклеазами в цитоплазме и действуют как транспортный переносчик РНК через клеточную мембрану внутрь клетки, где мРНК может проявлять свой эффект — передачу генетической информации для синтеза белка (трансляции).
Вторичный компонент липидных наночастиц ALC-0159, содержащий ПЭГ в качестве гидрофильной части молекулы, является поверхностно-активным веществом и ликализуется в наночастице на границе раздела фаз липид-вода и, таким образом, ингибирует агрегацию (слипание) и коалесценцию (слияние) наночастиц. Электростатическое притяжение между положительно заряженными липидными соединениями и отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами является движущей силой для «загрузки» частиц РНК. Из-за сильного взаимодействия между функциональными липидами, образующими наночастицы, и рибонуклеиновыми кислотами, вполне вероятно, что мРНК поглощается внутрь частиц и адсорбируется на положительно заряженной поверхности[5].
Параметром эффективности наночастиц в качестве переносчика РНК является так называемое отношение N/P, в данном конкретном случае — это молярное отношение положительно заряженного азота N липида к отрицательно заряженному фосфату P в РНК. Отношение N/P можно легко и точно определить и оно не зависит от размера РНК. Липидные частицы на основе ALC-0315 являются стабильными, эффективными и хорошо переносимыми лекарственными носителями для терапевтической мРНК.
См. также
Примечания
- ↑ mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs Архивная копия от 24 января 2022 на Wayback Machine, Ugur Sahin, Katalin Karikó and Özlem Türeci, Nature Reviews Drug Discovery, 13, 759—780 (2014), doi:10.1038/nrd4278.
- ↑ mRNA vaccines — a new era in vaccinology Архивная копия от 24 января 2022 на Wayback Machine, Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter and Drew Weissman, Nature Reviews Drug Discovery, 17, 261—279 (2018), doi:10.1038/nrd.2017.243.
- ↑ Optimization of Lipid Nanoparticles for Intramuscular Administration of mRNA Vaccines. — 2019. — Vol. 15. — P. 1–11. — doi:10.1016/j.omtn.2019.01.013.
- ↑ ISOCARB 16 (нем.). Sasol.Архивная копия от 28 июля 2021 на Wayback Machine Источник. Дата обращения: 17 декабря 2020. Архивировано 28 июля 2021 года.
- ↑ Inside out: Optimization of lipid nanoparticle formulations for exterior complexation and in vivo delivery of saRNA. — Gene Ther., 2019. — Vol. 26. — P. 363–372. — doi:10.1038/s41434-019-0095-2.
Литература
- Andreas M. Reichmuth, Matthias A. Oberli, Ana Jaklenec, Robert Langer, Daniel Blankschtein: mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles. In: Ther. Deliv.. 7(5), S. 319—334 (2016), doi:10.4155/tde-2016-0006
- Piotr S. Kowalski, Arnab Rudra, Lei Miao, Daniel G. Anderson: Delivering the messenger: Advances in technologies for therapeutic mRNA delivery. In: Mol. Ther.. 27(4), S. 710—728 (2019), doi:10.1016/j.ymthe.2019.02.012
Ссылки
- WIPO patent WO 2018/081480 A1 (компонент III-3) (англ.)
