Антагонист в биохимии и фармакологии — подтип лигандов к клеточным рецепторам. Лиганд, обладающий свойствами антагониста рецепторов — это такой лиганд, который блокирует, снижает или предотвращает вызываемые связыванием агониста с рецептором физиологические эффекты. Сам же он при этом не обязан производить какие-либо физиологические эффекты вследствие своего связывания с рецептором. Таким образом, антагонисты рецепторов имеют сродство (аффинность) к данному конкретному типу рецепторов, но, исходя из строгого определения, не имеют собственной внутренней агонистической активности по отношению к этому рецептору, и их связывание лишь нарушает взаимодействие [конкурентных] полных или частичных агонистов с рецептором и предотвращает или ингибирует их функцию и их физиологические эффекты. В равной степени антагонисты рецепторов предотвращают и воздействие на рецептор обратных агонистов. Антагонисты рецепторов опосредуют свои эффекты благодаря связыванию либо с активным сайтом рецептора, тем же самым, с которым связывается и физиологический эндогенный агонист, либо с аллостерическими сайтами, или же они могут взаимодействовать с рецептором в уникальных участках связывания, которые не являются нормальными участками связывания эндогенных веществ для данного рецептора и не принимают в норме участия в физиологической регуляции активности данного рецептора.
Дофаминовые рецепторы — класс трансмембранных метаботропных G-белок-связанных клеточных рецепторов, играющих важную роль в функционировании центральной нервной системы позвоночных. Основной эндогенный лиганд-агонист этих рецепторов — дофамин. Дофаминовые рецепторы участвуют в процессах мотивации, обучения, тонкой моторной координации, модулирования нейроэндокринных сигналов. Этот класс включает пять типов рецепторов: D1, D2, D3, D4 и D5.
Серотониновые рецепторы (5-HT-рецепторы) — мембранные рецепторы 5-гидрокситриптамина (5-HT), нейромедиатора и гормона, известного под названием серотонин, взаимодействующие также с множеством медицинских препаратов и психоактивных веществ. Активация рецепторов запускает внутриклеточные процессы, влияющие на активность других медиаторных систем — глутаматной, дофаминовой и ГАМК.
5-HT2A-рецептор у млекопитающих является одним из подтипов 5-HT2-рецепторов, подсемейства серотониновых рецепторов. Он является метаботропным G-белок-сопряжённым рецептором. Рецептор этого подтипа (5-HT2A) является основным возбуждающим подтипом рецепторов среди всех G-белок-сопряжённых подтипов рецепторов для серотонина (5-HT). Однако рецепторы подтипа 5-HT2A способны, наоборот, оказывать ингибирующее, тормозящее воздействие в некоторых областях мозга, таких, как зрительная кора и орбитофронтальная кора.
5-HT1A-рецептор — подтип серотониновых рецепторов подсемейства 5-HT1-рецепторов. Эндогенным лигандом-агонистом для них является моноаминовый нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT). Рецепторы этого подтипа относятся к семейству трансмембранных метаботропных G-белок-связанных рецепторов и связаны с гетеротримерным ингибиторным G-белком, так называемым Gi / Go. Этот подтип рецепторов опосредует тормозящую нейротрансмиссию. Ген, кодирующий белок этого рецептора у человека, обозначается HTR1A.
5-HT₇-рецептор — это один из подтипов серотониновых рецепторов, относящийся к семейству метаботропных G-белок-связанных рецепторов на мембране клетки. Он активируется нейромедиатором серотонином. Рецепторы подтипа 5-HT₇ связаны с гетеротримерным G-белком Gs, который стимулирует образование внутриклеточных сигнальных молекул — молекул цАМФ. Он экспрессируется в различных тканях человека, в особенности в мозге, в желудочно-кишечном тракте и в кровеносных сосудах. В последнее время 5-HT₇-рецептор является мишенью для разработки новых лекарств, предназначенных для лечения различных заболеваний, в частности, лекарств для лечения депрессий, то есть антидепрессантов. Рецепторы подтипа 5-HT₇ кодируются геном HTR7, который у человека транскрипционируется путём альтернативного сплайсинга в 3 различных сплайс-варианта — 5-HT₇(a), 5-HT₇(b), 5-HT₇(d). Вариант 5-HT₇(c) у человека отсутствует, зато имеется у крыс, у которых отсутствует 5-HT₇(d).
Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT1A играют в организме человека и животных множество очень важных физиологических ролей. Они являются наиболее распространённым в мозгу и периферических тканях подтипом серотониновых рецепторов, что подчёркивает их важную физиологическую роль.
Антагонистами 5-HT1A подтипа серотониновых рецепторов являются многие химические вещества и лекарства, в частности, некоторые бета-блокаторы, некоторые типичные и атипичные антипсихотики, некоторые антимигренозные препараты.
Рецепторы подтипа 5-HT₁A вовлечены в нейромодуляцию. В частности, активация этих рецепторов агонистами приводит к снижению артериального давления и урежению частоты сердечных сокращений благодаря центральным механизмам действия, а также благодаря индуцированию периферической вазодилатации и за счёт стимуляции активности блуждающего нерва. Эти эффекты являются результатом активации 5-HT₁A-рецепторов, находящихся в сосудодвигательном (прессорном) центре продолговатого мозга, в его рострально-вентролатеральной части. Симпатолитическое гипотензивное лекарство урапидил является не только антагонистом α₁-адренорецепторов и агонистом α₂-адренорецепторов, но и агонистом 5-HT₁A-рецепторов. И было показано, что его свойства как агониста 5-HT₁A-рецепторов привносят свой вклад в его гипотензивный эффект. Вазодилатация поверхностных сосудов кожи через активацию центральных 5-HT₁A-рецепторов увеличивает теплоотдачу с поверхности тела и тем самым способствует снижению температуры тела.
8-OH-DPAT — это исследовательское вещество, принадлежащее к химическому классу тетралинов. Это соединение было открыто в начале 1980-х годов и с тех пор широко используется для лабораторного изучения функции 5-HT1A-рецепторов. Это был первый из известных полных агонистов для 5-HT1A-рецептора.
Эптапирон (F-11,440) — это весьма высокопотентный и высокоселективный агонист 5-HT1A-рецепторов, принадлежащий к химическому классу азапиронов. Его аффинность к 5-HT1A-рецепторам, как сообщают данные литературы, около 4.8 nM (Ki), а его внутренняя агонистическая активность почти равна внутренней агонистической активности эндогенного лиганда — серотонина, то есть близка к 100 %.
F-15,599, также известный как NLX-101 — это весьма высокопотентный и высокоселективный агонист 5-HT1A-рецепторов. Он также проявляет так называемую «функциональную селективность» — он сильно активирует 5-HT1A-рецепторы в постсинаптической префронтальной коре, в то же время имея минимальное действие на пресинаптические соматодендритные ауторегуляторные 5-HT1A-рецепторы в ядрах шва. Как следствие, он обозначается как преференциальный агонист постсинаптических 5-HT1A-рецепторов и исследуется как потенциальный новый антидепрессант.
Агонисты 5-HT1A-рецепторов подразделяются на частичные (парциальные) и полные агонисты.
Метисергид — это лекарство, ранее использовавшееся для профилактики приступов мигрени и кластерной головной боли. Однако в настоящее время метисергид с этой целью больше не применяется, ввиду его способности вызывать при длительном применении фиброзные поражения внутренних органов, в частности ретроперитонеальный (забрюшинный) и лёгочный фиброз, а также поражение клапанов сердца.
Робалзотан — селективный антагонист 5-HT1A-рецепторов. Он способен полностью снимать вызываемое ауторецепторами угнетение выброса серотонина, наблюдаемое в начале воздействия СИОЗС, таких, как эсциталопрам, в экспериментах на грызунах. Он исследовался фирмой «Астра Зенека» в качестве потенциального антидепрессанта, но, подобно многим другим 5-HT1A-агонистам и антагонистам, его дальнейшая разработка была прекращена. Позже робалзотан исследовался для других целей, таких, как синдром раздраженного кишечника, но был снова отвергнут.
WAY-100,135 — это серотонинергическое лекарство из семейства фенилпиперазинов, которое широко используется в научных исследованиях. Оно действует как высокопотентный антагонист 5-HT1A-рецепторов, и первоначально считалось высоко селективным, однако дальнейшие исследования показали, что оно также является парциальным агонистом 5-HT1D-рецепторов (pKi = 7.58; практически такая же аффинность, как и по отношению к 5-HT1A-рецепторам), и, в значительно меньшей, однако всё же значимой степени, парциальным агонистом 5-HT1B-рецепторов (pKi = 5.82). Эти данные побудили синтезировать другое сходное соединение, WAY-100,635, которое считалось более селективным и ещё более высокопотентным антагонистом 5-HT1A. Однако WAY-100,635 также оказался не полностью селективным, так как обнаружилось, что он также является высокопотентным агонистом D4-рецепторов.
WAY-100,635 — пиперазиновое производное, лекарство и исследовательское вещество, широко применяемое в научных исследованиях. Первоначально считали, что оно является селективным антагонистом серотониновых рецепторов подтипа 5-HT1A. Однако последующие исследования показали, что оно является также высокопотентным полным агонистом D4 дофаминовых рецепторов. По отношению к 5-HT1A оно является «молчаливым антагонистом». Оно химически близко к WAY-100,135.
Ксиламидин — лекарство, которое действует как антагонист серотониновых рецепторов подтипа 5HT2A и, в меньшей степени, 5-HT1A. Ксиламидин не преодолевает ГЭБ, что делает его удобным для блокирования периферических серотонинергических реакций и желудочно-кишечного тракта, без вызывания таких центральных эффектов блокады 5-HT2A, как сонливость и седация, или снижения эффективности одновременно применяемых центральных 5-HT2A-агонистов.
Пероспирон — атипичный нейролептик семейства азапиронов. Впервые был представлен в 2001 году японской фармацевтической компанией Dainippon Sumitomo Pharma в качестве лекарства от шизофрении и острого маниакального психоза.
Карипразин, который выпускается под торговыми названиями «Врейлар» в США и «Реагила» в России, Европе, — это атипичный антипсихотик (нейролептик), который используется при лечении шизофрении, маниакальных и депрессивных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа. Имеет высокое сродство с D3 рецептором и является частичным (парциальным) агонистом D2 рецептора с высокой селективностью для D3 рецептора. Положительные результаты для III фазы исследования были опубликованы для шизофрении в начале 2012 года, а для депрессии при биполярном расстройстве I типа результаты были получены для II фазы исследования в 2015 году. Есть мнение, что также препарат может быть использован в качестве дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве.
