BUB3

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Белок митотической контрольной точки BUB3
комплекс Bub3 с мотивом Bub1 GLEBS.[1]комплекс Bub3 с мотивом Bub1 GLEBS.[1]
Идентификаторы
СимволBUB3 ; BUB3L; hBUB3
Внешние IDOMIM: 603719 MGI: 1343463 HomoloGene: 3470 GeneCards: Ген BUB3
Генная онтология
Функция• protein binding
Компонент клетки• kinetochore

• condensed chromosome kinetochore
• nucleus
• nucleolus

• cytosol
Биологический процесс• mitotic sister chromatid segregation

• mitotic cell cycle
• mitotic spindle assembly checkpoint
• meiotic nuclear division
• attachment of spindle microtubules to kinetochore
• anaphase-promoting complex-dependent proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process
• negative regulation of ubiquitin-protein ligase activity involved in mitotic cell cycle
• regulation of ubiquitin-protein ligase activity involved in mitotic cell cycle
• regulation of chromosome segregation

• spindle assembly checkpoint
Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez918412237
EnsemblENSG00000154473ENSMUSG00000066979
UniProtO43684Q9WVA3
RefSeq (мРНК)NM_001007793NM_009774
RefSeq (белок)NP_001007794NP_033904
Локус (UCSC)Chr 10:
124.91 – 124.92 Mb		Chr 7:
131.56 – 131.57 Mb
Поиск в PubMedИскатьИскать

Белок митотической контрольной точки BUB3 — белок, кодируемый у человека геном BUB3[2][3].

Bub3 участвует в регуляции контрольной точки сборки веретена деления (SAC)[англ.] (англ. spindle assembly checkpoint, SAC). Он не является необходимым для дрожжей, но необходим для высших эукариот. В качестве одного из белков контрольных точек BUB3 задерживает наступление необратимой анафазы путём направления локализации кинетохор в прометафазу[2], чтобы достичь двойной ориентации. Направление взаимодействия кинетохор и микротрубочек обеспечивает надлежащее (и разумеется, с двойной ориентацией) прикрепление хромосом к анафазе. BUB3 и связанные белки, которые формируют контрольные точки сборки веретена деления (SAC) ингибируют действие комплекса стимуляции анафазы (APC), предотвращая раннее вступление митоза в анафазу и выход; это служит в качестве механизма для правильности хромосомной сегрегации[4].

Функция

Bub3 является важным компонентом в формировании митотического комплекса сборки веретена, который образует комплекс с другими важными белками[5]. Для правильной сегрегации клеток необходимо для всех митотических веретен правильно приложить к кинетохорам каждую хромосому. Это контролируется комплексом митотической контрольной точки веретена, который действует в качестве ответной обратной связи[5]. Если приходит сигнал о дефекте приложения, митоз будет остановлен для того, чтобы все хромосомы получили амфителическую привязку к веретену. После исправления ошибки ячейка может приступить к анафазе. Комплекс белков, которые регулируют остановку клеточного цикла — BUB1, BUB2, BUB3 (этот белок), MAD1, MAD2, MAD3 и MPS1[5].

Роль в контрольной точке сборки веретена деления

В кинетохорах комплекс, состоящий из BubR1, Bub3 и Cdc20 взаимодействует с комплексом Mad2-CDC20 ингибируя APC, таким образом, препятствуя образованию активного APCCdc20[6][7]. Bub3 связывается конститутивно с BubR1; в этом положении Bub3 действует в качестве ключевого компонента SAC в формировании ингибиторного комплекса[8]. Секурин и циклин B также стабилизируют до наступления анафазы переходы одиноких кинетохор[9]. Стабилизация циклина и секурина предотвращает деградацию, приводящую к необратимому и быстрому разделению сестринских хроматид .

Формирование этих «ингибиторных комплексов» и сигнала «ждать» — ступени перед активацией сепаразы; на этапе до наступления анафазы секурин ингибирует активность сепаразы и поддерживает скреплённость комплекса[4].

Структура

Кристаллическая структура представляет белок Bub3 в виде структуры из семи-лопастного бета-пропеллера с наличием повторов Wd40[англ.] в каждом лезвии, образованных с помощью четырёх антипараллельных бета-листовых нитей, которые расположены вокруг конического канала. Данные мутаций представляют несколько важных поверхностей взаимодействия для формирования SAC, особо консервативных триптофанов (в лезвиях 1 и 3) и консервативных последовательностей VAVE в лезвии 5.

Rae1 (экспортный фактор мРНК), ещё один член семейства белков WD40, представляет высококонсервативную последовательность подобно Bub3. Оба связываются с Gle2p-связывающей последовательностью (GLEBS) мотивов; в то время как Bub3 специфически связывается Mad3 и Bub1, Rae1 имеет более беспорядочные связывания, связываясь как с комплексом ядерных пор, так и Bub1. Это указывает на сходство взаимодействия Bub3 и Rae1 с Bub1[10].

Взаимодействия

BUB3, как было выявлено, взаимодействует с BUB1B[2][11][12], HDAC1[13] и гистондеацетилазой 2[13].

Bub3, как было выявлено, образуют комплексы с MAD1-Bub1 и с Cdc20 (взаимодействие которых не требует свободных кинетохор). Кроме того, было выявлено связывание с MAD2 и Mad3[14][8].

Bub3 управляет локализацией Bub1 в кинетохорах для активации SAC[2]. Как в Saccharomyces cerevisiae, так и многоклеточных, Bub3 была предназначена для связывания BubR1 и Bub1[4].

Компоненты, которые необходимы для контрольной точки сборки веретена деления в дрожжах были определены как Bub1, Bub3, MAD1, Mad2, Mad3 и более важный Mps1 (протеинкиназа).

Регуляция

Когда SAC активирована, производство комплекса Bub3-CDC20 также активируется. Когда прикрепление кинетохор завершено, в комплексах контрольных точек веретена (в том числе BubR1-Bub3) наблюдается снижение концентрации[15][16]. Bub3 также действует в качестве регулятора, влияя на связывание Mad3 с Mad2[8].

Структурный и последовательный анализ показал существование трех консервативных областей, которые называют повторами WD40. Мутация одного из этих мотивов указывает на нарушение способности Bub3 взаимодействовать с MAD2, Mad3 и Cdc20. Структурные данные предполагают, что Bub3 действует в качестве платформы, опосредующей взаимодействие комплексов белковых SAC[10][8].

Клиническое значение

BUB3 образует комплекс с BUB1 (BUB1/BUB3-комплекс) ингибирующий комплекс стимуляции анафазы или циклосомы (APC / C), как только активируется контрольная точка сборки веретена деления. BUB3 также фосфорилирует:

  • Cdc20 (активатор) и, таким образом, ингибирует деятельность убиквитинлигазы APC/C.
  • MAD1L1, который обычно взаимодействует с BUB1 и BUBR1 и в свою очередь комплекс BUB1/BUB3 взаимодействует с MAD1L1.

Ещё одной функцией BUB3 является содействие правильному вложению микротрубочек в кинетохоры (К-МТ), когда контрольная точка сборки веретена активна. Он играет важную роль в локализации кинетохор BUB1.

BUB3 служит в мейозных ооцитах как регулятор хромосом.

Дефекты клеточного цикла в BUB3 может способствовать следующих заболеваниям[5]:

  • гепатоцеллюлярной карциномы
  • раку желудка
  • раку молочной железы
  • раку шейки матки
  • аденоматозному полипозу
  • наследственной остеосаркоме рака груди
  • глиобластомы цервицита
  • карциномы рака легких
  • Коли-полипоза

Примечания

  1. ↑ PDB 2I3S: Larsen N.A., Al-Bassam J., Wei R.R., Harrison S.C. Structural analysis of Bub3 interactions in the mitotic spindle checkpoint (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2007. — January (vol. 104, no. 4). — P. 1201—1206. — doi:10.1073/pnas.0610358104. — PMID 17227844. — PMC 1770893.
  2. ↑ 1 2 3 4 Taylor S.S., Ha E., McKeon F. The human homologue of Bub3 is required for kinetochore localization of Bub1 and a Mad3/Bub1-related protein kinase (англ.) // J Cell Biol[англ.] : journal. — 1998. — August (vol. 142, no. 1). — P. 1—11. — doi:10.1083/jcb.142.1.1. — PMID 9660858. — PMC 2133037.
  3. ↑ Entrez Gene: BUB3 BUB3 budding uninhibited by benzimidazoles 3 homolog (yeast).
  4. ↑ 1 2 3 Morgan, David O. The cell cycle: principles of control (англ.). — London: Published by New Science Press in association with Oxford University Press, 2007. — ISBN 0-87893-508-8.
  5. ↑ 1 2 3 4 Kalitsis P., Earle E., Fowler K.J., Choo K.H. Bub3 gene disruption in mice reveals essential mitotic spindle checkpoint function during early embryogenesis (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2000. — September (vol. 14, no. 18). — P. 2277—2282. — doi:10.1101/gad.827500. — PMID 10995385. — PMC 316933.
  6. ↑ Eytan, E., Braunstein, I., Ganoth, D. et al. Two different mitotic checkpoint inhibitors of the anaphase-promoting complex/cyclosome antagonize the action of the activator Cdc20 (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2008. — Vol. 105, no. 7. — P. 9181—9185. — doi:10.1073/pnas.0804069105. — PMID 18591651. — PMC 2453698.
  7. ↑ Fang G., Yu H and Kirschner M.W. Direct binding of CDC20 protein family members activates the anaphase-promoting complex in mitosis and G1 (англ.) // Mol Cell[англ.] : journal. — 1998. — Vol. 2, no. 2. — P. 163—171. — doi:10.1016/S1097-2765(00)80126-4. — PMID 9734353.
  8. ↑ 1 2 3 4 Fraschini, R., Beretta, A., Sironi, L., Musacchio, A. et al. Bub3 interaction with Mad2, Mad3 and Cdc20 is mediated by WD40 repeats and does not require intact kinetochores (англ.) // The EMBO Journal : journal. — 2001. — Vol. 20, no. 23. — P. 6648—6659. — doi:10.1093/emboj/20.23.6648. — PMID 11726501. — PMC 125326.
  9. ↑ Li, M., Li, S., Yuan, J., Wang, Z-B, Sun, S-C et al. Bub3 Is a Spindle Assembly Checkpoint Protein Regulating Chromosome Segregation during Mouse Oocyte Meiosis (англ.) // PLoS ONE : journal / Jin, Dong-Yan. — 2009. — Vol. 4, no. 11. — P. e7701. — doi:10.1371/journal.pone.0007701. — PMID 19888327. — PMC 2765619.
  10. ↑ 1 2 Larsen, N.A., Harrison, S.C. Crystal structure of the spindle assembly checkpoint protein Bub3 (англ.) // J Mol Biol[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 344, no. 4. — P. 885—892. — doi:10.1016/j.jmb.2004.09.094. — PMID 15544799.
  11. ↑ Sudakin, V; Chan G K., Yen T J. Checkpoint inhibition of the APC/C in HeLa cells is mediated by a complex of BUBR1, BUB3, CDC20, and MAD2 (англ.) // J. Cell Biol.[англ.] : journal. — 2001. — Vol. 154, no. 5. — P. 925—936. — doi:10.1083/jcb.200102093. — PMID 11535616. — PMC 2196190.
  12. ↑ Cayrol, C., Cougoule, C., Wright, M. The beta2-adaptin clathrin adaptor interacts with the mitotic checkpoint kinase BubR1 (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun.[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 298, no. 5. — P. 720—730. — doi:10.1016/S0006-291X(02)02522-6. — PMID 12419313.
  13. ↑ 1 2 Yoon, Y-M, Baek, K-H, Jeong, S-J et al. WD repeat-containing mitotic checkpoint proteins act as transcriptional repressors during interphase (англ.) // FEBS Lett.[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 575, no. 1—3. — P. 23—9. — doi:10.1016/j.febslet.2004.07.089. — PMID 15388328.
  14. ↑ Logarinho, E., Bousbaa, H. Kinetochore-microtubule interactions "in check" by Bub1, Bub3 and BubR1: The dual task of attaching and signalling (англ.) // Cell Cycle[англ.] : journal. — 2008. — Vol. 7, no. 12. — P. 1763—1768. — doi:10.4161/cc.7.12.6180. — PMID 18594200.
  15. ↑ Yu, H. Regulation of APC–Cdc20 by the spindle checkpoint (англ.) // Current Opinion in Cell Biology[англ.]. — Elsevier, 2002. — Vol. 14, no. 6. — P. 706—714. — doi:10.1016/S0955-0674(02)00382-4. — PMID 12473343.
  16. ↑ Doncic, A., Ben-Jacob, E., Einav, S., Barkai, N. Reverse Engineering of the Spindle Assembly Checkpoint (англ.) // PLoS ONE : journal / Khanin, Raya. — 2009. — Vol. 4, no. 8. — P. e6495. — doi:10.1371/journal.pone.0006495. — PMID 19652707. — PMC 2714964.

Литература