IRE (биология)

Железозави́симый элеме́нт (англ. Iron response element, IRE) — особый регуляторный элемент, содержащийся в 5′-нетранслируемой области мРНК белков, как правило, участвующих в метаболизме железа. Наиболее известным белком, мРНК которого содержит IRE, является ферритин, связывающий Fe³⁺. Регуляция, осуществляемая IRE, зависит от концентрации железа в клетке. IRE встречаются у самых разнообразных эукариот, но мало представлены среди растений^[1].

IRE имеется в 5′-UTR мРНК таких белков, как ферритин, трансферриновый рецептор^[англ.], эритроид-специфичная синтаза аминолевулиновой кислоты (эритроцитарная форма eALAS или ALAS2), митохондриальная аконитаза, ферропортин^[англ.], переносчик двухвалентных металлов^[англ.] (англ. divalent metal transporter 1 (DMT1))^[2]. Обычно белки, чьи мРНК содержат IRE, участвуют в метаболизме железа, но есть и исключения. Так, IRE есть в мРНК гена уже упоминавшейся аконитазы^[3]; гена CDC42BPA, кодирующего киназу, задействованную в реорганизации цитоскелета^[4]; гена EPAS1, кодирующего транскрипционный фактор, участвующий в кислородозависимой регуляции некоторых генов^[5]; гена CDC14A, кодирующего фосфатазу, участвующую в контроле клеточного цикла^[6] и взаимодействующую с интерфазными центросомами^[7].

У ферритиновой мРНК IRE представляет собой последовательность длиной 28 нуклеотидов в 5′-UTR, имеющую тенденцию к образованию «дефектной» шпильки, то есть шпильки с выпетливаниями. Кроме того, последовательности, соседствующие с IRE с обеих сторон, взаимно комплементарны и формируют стеблевую структуру (англ. flanking region, FL), так что IRE оказывается частью длинной составной шпильки, которая может укладываться в третичную структуру. Эта шпилька находится вблизи кэпа (на расстоянии около 10 нуклеотидов), и в стабилизированном виде она препятствует посадке на мРНК малой рибосомной субъединицы и, таким образом, блокирует инициацию трансляции^[8].

IRE ферритина способен связываться с особым белком — IRE-BP^[англ.] (англ. IRE-binding protein). Этот белок оказывает репрессирующее действие на трансляцию, поскольку стабилизирует вышеописанную шпильку вблизи кэпа. Так происходит только в отсутствие Fe³⁺. В присутствии же Fe³⁺ сродство этого белка к шпильке снижается, шпилька дестабилизируется и становится доступной для рибосомы. В результате начинается трансляция, и образующийся ферритин начинает связывать избыток Fe^3+[8].

Репрессорный белок IRE-BP оказался идентичен аконитазе (фермент цикла Кребса, превращающий цитрат в изоцитрат). Этот фермент содержит в своём активном центре железосерный кластер, необходимый для его работы. При недостатке Fe³⁺ железо-серный кластер разрушается, фермент теряет аконитазную активность и превращается в IRE-BP, который уже способен репрессировать ферритиновую мРНК. Аналогичное явление имеет место в случае мРНК эритроид-специфичной синтазы δ-аминолевулиновой кислоты (eALAS). При этом у мРНК eALAS и ферритина положение IRE относительно 5′-конца эволюционно консервативно: IRE всегда располагается в пределах первых 40 нуклеотидов мРНК, и вставка дополнительных нуклеотидом между IRE и 5′-концом приводит к ослаблению или исчезновению репрессирующего эффекта, что согласуется с описанной выше моделью работы IRE, утверждающей, что шпилька, препятствующая посадке рибосомы, должна находиться рядом с кэпом^[9].

Мутации, затрагивающие IRE, могут приводить к появлению болезненных состояний, так как они разрушают нормальную регуляцию экспрессию генов. К числу таких заболеваний относится синдром наследственной гиперферритинемии/катаракты, развивающаяся при нарушениях метаболизма железа^[10]. Кроме того, установлено, что трансляция белка-предшественника бета-амилоида также контролируется IRE, причём его IRE тоже способен связываться с IRE-BP, поэтому не исключено, что IRE может играть определённую роль в развитии болезни Альцгеймера^[11].

• Спирин А. С. Молекулярная биология. Рибосомы и биосинтез белка. — М.: Издательский центр «Академия», 2011. — 496 с. — ISBN 978-5-7695-6668-4.

• Lucy W. Barrett, Sue Fletcher, Steve D. Wilton. Untranslated Gene Regions and Other Non-coding Elements. — SpringerBriefs in Biochemistry and Molecular Biology, 2013. — 57 p. — ISBN 978-3-0348-0679-4.