IRF8

Перейти к навигацииПерейти к поиску
Регуляторный фактор интерферона 8
Идентификаторы
СимволIRF8 ; H-ICSBP; ICSBP; ICSBP1; IRF-8
Внешние IDOMIM: 601565 MGI: 96395 HomoloGene: 1629 GeneCards: Ген IRF8
Генная онтология
Функция• regulatory region DNA binding

• RNA polymerase II distal enhancer sequence-specific DNA binding transcription factor activity

• protein binding
Компонент клетки• nucleus

• nucleolus

• cytosol
Биологический процесс• negative regulation of transcription from RNA polymerase II promoter

• transcription from RNA polymerase II promoter
• phagocytosis
• immune response
• cytokine-mediated signaling pathway
• myeloid cell differentiation
• positive regulation of interferon-gamma production
• positive regulation of interleukin-12 production
• defense response to bacterium
• defense response to protozoan
• negative regulation of growth of symbiont in host
• positive regulation of transcription initiation from RNA polymerase II promoter
• interferon-gamma-mediated signaling pathway
• type I interferon signaling pathway

• cellular response to lipopolysaccharide
Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez339415900
EnsemblENSG00000140968ENSMUSG00000041515
UniProtQ02556P23611
RefSeq (мРНК)NM_002163NM_008320
RefSeq (белок)NP_002154NP_032346
Локус (UCSC)Chr 16:
85.93 – 85.96 Mb		Chr 8:
120.74 – 120.76 Mb
Поиск в PubMedИскатьИскать

Регуляторный фактор интерферона 8 (IRF8) известный также как последовательно-связывающий белок консенсуса интерферона (ICSBP) — белок, который у человека кодируется геном IRF8.[1][2][3] IRF8 является фактором транскрипции, который имеет несколько важных функций в регуляции коммитирования и в миелоидном[англ.] клеточном созревании, в том числе и в плане общего миелоидного предшественника (CMP), чтобы дифференцировать клетки-предшественники в моноциты.

Функция

Последовательно-связывающий белок консенсуса интерферона (ICSBP) является фактором транскрипции в семействе регуляторных факторов интерферона (IRF). Белки этого семейства состоят из консервативного ДНК-связывающего домена в N-концевой области[англ.] и расходящейся С-концевой[англ.] области, которая служит в качестве регуляторного домена. В семействе IRF белки связываются с ИФН-стимулированными элементами ответа (ISRE) и регулируют экспрессию генов, стимулированных интерфероном типа I, а именно IFN-α и IFN-β. Белки семейства IRF также контролируют экспрессию ИФН-α и ИФН-β-регуляторных генов, которая вызвана вирусной инфекцией.[1]

Нокаутные исследования

IFN-продуцирующие клетки (mIPCs) отсутствовали во всех лимфоидных органах у ICSBP нокаутных мышей (KO), также обнаружено отсутствие CD11clowB220+Ly6C+CD11b− клеток. Параллельно, CD11c+ клетки, выделенные из селезёнки ICSBP KO были неспособны произвести интерфероны типа I в ответ на вирусную стимуляцию. У мышей ICSBP KO было также выявлено заметное снижение подмножества дендритных клеток (DC), выражающее маркер CD8alpha (CD8alpha+ DCs) в селезёнке, лимфатических узлах и вилочковой железе. Кроме того, в ICSBP-дефицитных CD8alpha+ DC представлен заметно ослабленный фенотип по сравнению с WT DC. Они экспрессировали очень низкие уровни молекул костимуляторной (межклеточной адгезии ICAM1, CD40, CD80, CD86) и ареахоминг Т-клеток рецептора хемокинов CCR7.[4]

Клиническое значение

В миелоидных клеток, IRF8 регулирует экспрессию Bax и Fas для регулировки апоптоза.[5] В хронический миелоидном лейкозе (ХМЛ), IRF8 регулирует CML апоптоз кислотной церамидазой[англ.] в качестве посредника.[6]

IRF8 экспрессируется на высоком уровне в миелоидных клетках, и был первоначально идентифицирован в качестве критического линейно-специфического фактора транскрипции для дифференцировки миелоидных клеток.[7] Недавние исследования, однако, показали, что IRF8 также экспрессируется в некроветворные клетки рака, хотя на низком уровне. Кроме того, IRF8 также может быть дополнительно регулируется IFN-γ в не-кроветворных клетках. IRF8 опосредует экспрессию Fas, Вах, FLIP[англ.], JAK1 и STAT1 для опосредования апоптоза в некроветворных раковых клетках.[8][9][10]

Анализ базы геномных данных рака у человека показал, что IRF8 существенно не усиливается по всему набору данных по более чем 3 тысячам опухолей, но был значительно в них снижен, поэтому предполагается, что IRF8 — потенциальный супрессор опухоли в организме человека.[11] Молекулярный анализ показал, что ген промотор IRF8 гиперметилирован в человеческие карциномы клеток толстой кишки,[10][12] указывая, что эти клетки могут использовать метилирование ДНК, чтобы подавить экспрессию IRF8 для продвижения болезни.

Взаимодействия

IRF8, как было выявлено, взаимодействуют с IRF1[13][14] и COPS2.[15]

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 Entrez Gene: IRF8 interferon regulatory factor 8.
  2. ↑ Weisz A., Marx P., Sharf R., Appella E., Driggers P.H., Ozato K., Levi B.Z. Human interferon consensus sequence binding protein is a negative regulator of enhancer elements common to interferon-inducible genes (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1992. — December (vol. 267, no. 35). — P. 25589—25596. — PMID 1460054.
  3. ↑ Nehyba J., Hrdlicková R., Burnside J., Bose H.R. A novel interferon regulatory factor (IRF), IRF-10, has a unique role in immune defense and is induced by the v-Rel oncoprotein (англ.) // Mol. Cell. Biol. : journal. — 2002. — June (vol. 22, no. 11). — P. 3942—3957. — doi:10.1128/MCB.22.11.3942-3957.2002. — PMID 11997525. — PMC 133824.
  4. ↑ Tamura T., Ozato K. ICSBP/IRF-8: its regulatory roles in the development of myeloid cells (англ.) // J. Interferon Cytokine Res. : journal. — 2002. — January (vol. 22, no. 1). — P. 145—152. — doi:10.1089/107999002753452755. — PMID 11846985.
  5. ↑ Yang J., Hu X., Zimmerman M., Torres C.M., Yang D., Smith S.B., Liu K. Cutting edge: IRF8 regulates Bax transcription in vivo in primary myeloid cells (англ.) // J. Immunol.[англ.] : journal. — 2011. — November (vol. 187, no. 9). — P. 4426—4430. — doi:10.4049/jimmunol.1101034. — PMID 21949018. — PMC 3197864.
  6. ↑ Hu X., Yang D., Zimmerman M., Liu F., Yang J., Kannan S., Burchert A., Szulc Z., Bielawska A., Ozato K., Bhalla K., Liu K. IRF8 regulates acid ceramidase expression to mediate apoptosis and suppresses myelogeneous leukemia (англ.) // Cancer Res.[англ.] : journal. — 2011. — April (vol. 71, no. 8). — P. 2882—2891. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2493. — PMID 21487040. — PMC 3078194.
  7. ↑ Holtschke T., Löhler J., Kanno Y., Fehr T., Giese N., Rosenbauer F., Lou J., Knobeloch K.P., Gabriele L., Waring J.F., Bachmann M.F., Zinkernagel R.M., Morse H.C., Ozato K., Horak I. Immunodeficiency and chronic myelogenous leukemia-like syndrome in mice with a targeted mutation of the ICSBP gene (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1996. — October (vol. 87, no. 2). — P. 307—317. — doi:10.1016/S0092-8674(00)81348-3. — PMID 8861914.
  8. ↑ Yang D., Wang S., Brooks C., Dong Z., Schoenlein P.V., Kumar V., Ouyang X., Xiong H., Lahat G., Hayes-Jordan A., Lazar A., Pollock R., Lev D., Liu K. IFN regulatory factor 8 sensitizes soft tissue sarcoma cells to death receptor-initiated apoptosis via repression of FLICE-like protein expression (англ.) // Cancer Res.[англ.] : journal. — 2009. — February (vol. 69, no. 3). — P. 1080—1088. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2520. — PMID 19155307. — PMC 2633427.
  9. ↑ Yang D., Thangaraju M., Browning D.D., Dong Z., Korchin B., Lev D.C., Ganapathy V., Liu K. IFN regulatory factor 8 mediates apoptosis in nonhemopoietic tumor cells via regulation of Fas expression (англ.) // J. Immunol.[англ.] : journal. — 2007. — October (vol. 179, no. 7). — P. 4775—4782. — doi:10.4049/jimmunol.179.7.4775. — PMID 17878376.
  10. ↑ 1 2 Yang D., Thangaraju M., Greeneltch K., Browning D.D., Schoenlein P.V., Tamura T., Ozato K., Ganapathy V., Abrams S.I., Liu K. Repression of IFN regulatory factor 8 by DNA methylation is a molecular determinant of apoptotic resistance and metastatic phenotype in metastatic tumor cells (англ.) // Cancer Res.[англ.] : journal. — 2007. — April (vol. 67, no. 7). — P. 3301—3309. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-4068. — PMID 17409439.
  11. ↑ Tumorscape. The Broad Institute. Дата обращения: 21 марта 2015. Архивировано из оригинала 14 апреля 2012 года.
  12. ↑ McGough J.M., Yang D., Huang S., Georgi D., Hewitt S.M., Röcken C., Tänzer M., Ebert M.P., Liu K. DNA methylation represses IFN-gamma-induced and signal transducer and activator of transcription 1-mediated IFN regulatory factor 8 activation in colon carcinoma cells (англ.) // Mol. Cancer Res.[англ.] : journal. — 2008. — December (vol. 6, no. 12). — P. 1841—1851. — doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0280. — PMID 19074829. — PMC 2605678.
  13. ↑ Schaper F., Kirchhoff S., Posern G., Köster M., Oumard A., Sharf R., Levi B.Z., Hauser H. Functional domains of interferon regulatory factor I (IRF-1) (англ.) // Biochem. J.[англ.] : journal. — 1998. — October (vol. 335, no. 1). — P. 147—157. — PMID 9742224. — PMC 1219763.
  14. ↑ Sharf R., Azriel A., Lejbkowicz F., Winograd S.S., Ehrlich R., Levi B.Z. Functional domain analysis of interferon consensus sequence binding protein (ICSBP) and its association with interferon regulatory factors (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1995. — June (vol. 270, no. 22). — P. 13063—13069. — doi:10.1074/jbc.270.22.13063. — PMID 7768900.
  15. ↑ Cohen H., Azriel A., Cohen T., Meraro D., Hashmueli S., Bech-Otschir D., Kraft R., Dubiel W., Levi B.Z. Interaction between interferon consensus sequence-binding protein and COP9/signalosome subunit CSN2 (Trip15). A possible link between interferon regulatory factor signaling and the COP9/signalosome (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2000. — December (vol. 275, no. 50). — P. 39081—39089. — doi:10.1074/jbc.M004900200. — PMID 10991940.

Литература

  • Weisz A., Marx P., Sharf R., Appella E., Driggers P.H., Ozato K., Levi B.Z. Human interferon consensus sequence binding protein is a negative regulator of enhancer elements common to interferon-inducible genes. (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1993. — Vol. 267, no. 35. — P. 25589—25596. — PMID 1460054.
  • Sharf R., Azriel A., Lejbkowicz F., Winograd S.S., Ehrlich R., Levi B.Z. Functional domain analysis of interferon consensus sequence binding protein (ICSBP) and its association with interferon regulatory factors. (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1995. — Vol. 270, no. 22. — P. 13063—13069. — doi:10.1074/jbc.270.22.13063. — PMID 7768900.
  • Holtschke T., Löhler J., Kanno Y., Fehr T., Giese N., Rosenbauer F., Lou J., Knobeloch K.P., Gabriele L., Waring J.F., Bachmann M.F., Zinkernagel R.M., Morse H.C., Ozato K., Horak I. Immunodeficiency and chronic myelogenous leukemia-like syndrome in mice with a targeted mutation of the ICSBP gene. (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1996. — Vol. 87, no. 2. — P. 307—317. — doi:10.1016/S0092-8674(00)81348-3. — PMID 8861914.
  • Schaper F., Kirchhoff S., Posern G., Köster M., Oumard A., Sharf R., Levi B.Z., Hauser H. Functional domains of interferon regulatory factor I (IRF-1). (англ.) // Biochem. J.[англ.] : journal. — 1998. — Vol. 335, no. 1. — P. 147—157. — PMID 9742224. — PMC 1219763.
  • Li W., Nagineni C.N., Ge H., Efiok B., Chepelinsky A.B., Egwuagu C.E. Interferon consensus sequence-binding protein is constitutively expressed and differentially regulated in the ocular lens. (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1999. — Vol. 274, no. 14. — P. 9686—9691. — doi:10.1074/jbc.274.14.9686. — PMID 10092656.
  • Li W., Nagineni C.N., Hooks J.J., Chepelinsky A.B., Egwuagu C.E. Interferon-gamma signaling in human retinal pigment epithelial cells mediated by STAT1, ICSBP, and IRF-1 transcription factors. (англ.) // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.[англ.] : journal. — 1999. — Vol. 40, no. 5. — P. 976—982. — PMID 10102295.
  • Rehli M., Poltorak A., Schwarzfischer L., Krause S.W., Andreesen R., Beutler B. PU.1 and interferon consensus sequence-binding protein regulate the myeloid expression of the human Toll-like receptor 4 gene. (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2000. — Vol. 275, no. 13. — P. 9773—9781. — doi:10.1074/jbc.275.13.9773. — PMID 10734131.
  • Cohen H., Azriel A., Cohen T., Meraro D., Hashmueli S., Bech-Otschir D., Kraft R., Dubiel W., Levi B.Z. Interaction between interferon consensus sequence-binding protein and COP9/signalosome subunit CSN2 (Trip15). A possible link between interferon regulatory factor signaling and the COP9/signalosome. (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2001. — Vol. 275, no. 50. — P. 39081—39089. — doi:10.1074/jbc.M004900200. — PMID 10991940.
  • Nehyba J., Hrdlicková R., Burnside J., Bose H.R. A novel interferon regulatory factor (IRF), IRF-10, has a unique role in immune defense and is induced by the v-Rel oncoprotein. (англ.) // Mol. Cell. Biol. : journal. — 2002. — Vol. 22, no. 11. — P. 3942—3957. — doi:10.1128/MCB.22.11.3942-3957.2002. — PMID 11997525. — PMC 133824.
  • Zhu C., Saberwal G., Lu Y., Platanias L.C., Eklund E.A. The interferon consensus sequence-binding protein activates transcription of the gene encoding neurofibromin 1. (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2005. — Vol. 279, no. 49. — P. 50874—50885. — doi:10.1074/jbc.M405736200. — PMID 15371411.
  • Liu J., Guan X., Tamura T., Ozato K., Ma X. Synergistic activation of interleukin-12 p35 gene transcription by interferon regulatory factor-1 and interferon consensus sequence-binding protein. (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2005. — Vol. 279, no. 53. — P. 55609—55617. — doi:10.1074/jbc.M406565200. — PMID 15489234.
  • Barrios-Rodiles M., Brown K.R., Ozdamar B., Bose R., Liu Z., Donovan R.S., Shinjo F., Liu Y., Dembowy J., Taylor I.W., Luga V., Przulj N., Robinson M., Suzuki H., Hayashizaki Y., Jurisica I., Wrana J.L. High-throughput mapping of a dynamic signaling network in mammalian cells. (англ.) // Science : journal. — 2005. — Vol. 307, no. 5715. — P. 1621—1625. — doi:10.1126/science.1105776. — PMID 15761153.
  • Xiong H., Li H., Kong H.J., Chen Y., Zhao J., Xiong S., Huang B., Gu H., Mayer L., Ozato K., Unkeless J.C. Ubiquitin-dependent degradation of interferon regulatory factor-8 mediated by Cbl down-regulates interleukin-12 expression. (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2005. — Vol. 280, no. 25. — P. 23531—23539. — doi:10.1074/jbc.M414296200. — PMID 15837792.
  • Zhao J., Kong H.J., Li H., Huang B., Yang M., Zhu C., Bogunovic M., Zheng F., Mayer L., Ozato K., Unkeless J., Xiong H. IRF-8/interferon (IFN) consensus sequence-binding protein is involved in Toll-like receptor (TLR) signaling and contributes to the cross-talk between TLR and IFN-gamma signaling pathways. (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2006. — Vol. 281, no. 15. — P. 10073—10080. — doi:10.1074/jbc.M507788200. — PMID 16484229.
  • Huang W., Saberwal G., Horvath E., Zhu C., Lindsey S., Eklund E.A. Leukemia-associated, constitutively active mutants of SHP2 protein tyrosine phosphatase inhibit NF1 transcriptional activation by the interferon consensus sequence binding protein. (англ.) // Mol. Cell. Biol. : journal. — 2006. — Vol. 26, no. 17. — P. 6311—6332. — doi:10.1128/MCB.00036-06. — PMID 16914719. — PMC 1592828.
  • Dimberg A., Kårehed K., Nilsson K., Oberg F. Inhibition of monocytic differentiation by phosphorylation-deficient Stat1 is associated with impaired expression of Stat2, ICSBP/IRF8 and C/EBPepsilon. (англ.) // Scand. J. Immunol. : journal. — 2006. — Vol. 64, no. 3. — P. 271—279. — doi:10.1111/j.1365-3083.2006.01827.x. — PMID 16918696.
  • Leonard D., Svenungsson E., Sandling J.K., Berggren O., Jönsen A., Bengtsson C., Wang C., Jensen-Urstad K., Granstam S.O., Bengtsson A.A., Gustafsson J.T., Gunnarsson I., Rantapää-Dahlqvist S., Nordmark G., Eloranta M.L., Syvänen A.C., Rönnblom L. Coronary Heart Disease in Systemic Lupus Erythematosus Is Associated with Interferon Regulatory Factor 8 Gene Variants (англ.) // Circ. Cardiovasc. Genet. May 9. [Epub ahead of print] : journal. — 2013. — Vol. 6, no. 3. — P. 255—263. — doi:10.1161/CIRCGENETICS.113.000044. — PMID 23661672.
  • Peng Y.B., Yerle M., Liu B. Mapping of nine porcine interferon regulatory factor genes. (англ.) // Anim. Genet.[англ.] : journal. — 2007. — Vol. 37, no. 6. — P. 600—601. — doi:10.1111/j.1365-2052.2006.01525.x. — PMID 17121613.
  • Huang W., Horvath E., Eklund E.A. PU.1, interferon regulatory factor (IRF) 2, and the interferon consensus sequence-binding protein (ICSBP/IRF8) cooperate to activate NF1 transcription in differentiating myeloid cells. (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2007. — Vol. 282, no. 9. — P. 6629—6643. — doi:10.1074/jbc.M607760200. — PMID 17200120.
  • Mattei F., Schiavoni G., Borghi P., Venditti M., Canini I., Sestili P., Pietraforte I., Morse H.C., Ramoni C., Belardelli F., Gabriele L. ICSBP/IRF-8 differentially regulates antigen uptake during dendritic-cell development and affects antigen presentation to CD4+ T cells. (англ.) // Blood[англ.] : journal. — American Society of Hematology[англ.], 2006. — Vol. 108, no. 2. — P. 609—617. — doi:10.1182/blood-2005-11-4490. — PMID 16569763.
  • Schiavoni G., Mattei F., Sestili P., Borghi P., Venditti M., Morse H.C., Belardelli F., Gabriele L. ICSBP is essential for the development of mouse type I interferon-producing cells and for the generation and activation of CD8alpha(+) dendritic cells. (англ.) // Journal of Experimental Medicine[англ.] : journal. — Rockefeller University Press[англ.], 2002. — Vol. 196, no. 11. — P. 1415—1425. — doi:10.1084/jem.20021263. — PMID 12461077. — PMC 2194263.


Интерферон регуляторные факторы