Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — фармакотерапевтическая группа антидепрессантов третьего поколения, предназначенных для лечения тревожных расстройств и депрессии. СИОЗС являются современной и сравнительно легко переносимой группой антидепрессантов. В отличие от трициклических антидепрессантов (ТЦА), СИОЗС значительно менее свойственны антихолинергические (холинолитические) побочные эффекты, редко возникает ортостатическая гипотензия и седация; риск кардиотоксического действия при передозировке значительно ниже. Сегодня препараты этой группы назначаются чаще всего во многих странах.
Серотониновые рецепторы (5-HT-рецепторы) — мембранные рецепторы 5-гидрокситриптамина (5-HT), нейромедиатора и гормона, известного под названием серотонин, взаимодействующие также с множеством медицинских препаратов и психоактивных веществ. Активация рецепторов запускает внутриклеточные процессы, влияющие на активность других медиаторных систем — глутаматной, дофаминовой и ГАМК.
5-HT2A-рецептор у млекопитающих является одним из подтипов 5-HT2-рецепторов, подсемейства серотониновых рецепторов. Он является метаботропным G-белок-сопряжённым рецептором. Рецептор этого подтипа (5-HT2A) является основным возбуждающим подтипом рецепторов среди всех G-белок-сопряжённых подтипов рецепторов для серотонина (5-HT). Однако рецепторы подтипа 5-HT2A способны, наоборот, оказывать ингибирующее, тормозящее воздействие в некоторых областях мозга, таких, как зрительная кора и орбитофронтальная кора.
5-HT1-рецепторы — семейство серотониновых рецепторов, включающее рецепторы 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, участвующие в таких процессах, как регуляция функций психики, купирование приступов мигрени, регуляция памяти, когнитивных функций. Нейромедиатором в этих рецепторах является 5-гидрокситриптамин (5-HT, серотонин).
5-HT1A-рецептор — подтип серотониновых рецепторов подсемейства 5-HT1-рецепторов. Эндогенным лигандом-агонистом для них является моноаминовый нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT). Рецепторы этого подтипа относятся к семейству трансмембранных метаботропных G-белок-связанных рецепторов и связаны с гетеротримерным ингибиторным G-белком, так называемым Gi / Go. Этот подтип рецепторов опосредует тормозящую нейротрансмиссию. Ген, кодирующий белок этого рецептора у человека, обозначается HTR1A.
5-HT₇-рецептор — это один из подтипов серотониновых рецепторов, относящийся к семейству метаботропных G-белок-связанных рецепторов на мембране клетки. Он активируется нейромедиатором серотонином. Рецепторы подтипа 5-HT₇ связаны с гетеротримерным G-белком Gs, который стимулирует образование внутриклеточных сигнальных молекул — молекул цАМФ. Он экспрессируется в различных тканях человека, в особенности в мозге, в желудочно-кишечном тракте и в кровеносных сосудах. В последнее время 5-HT₇-рецептор является мишенью для разработки новых лекарств, предназначенных для лечения различных заболеваний, в частности, лекарств для лечения депрессий, то есть антидепрессантов. Рецепторы подтипа 5-HT₇ кодируются геном HTR7, который у человека транскрипционируется путём альтернативного сплайсинга в 3 различных сплайс-варианта — 5-HT₇(a), 5-HT₇(b), 5-HT₇(d). Вариант 5-HT₇(c) у человека отсутствует, зато имеется у крыс, у которых отсутствует 5-HT₇(d).
Серотониновый рецептор подтипа 5-HT₁A является белком, состоящим у человека из 422 аминокислот. Подобно другим трансмембранным метаботропным G-белок-связанным рецепторам, он имеет семь трансмембранных доменов и семь α-спиральных доменов, среди которых находится и активный сайт рецептора — место связывания с лигандами, такими, как серотонин. Обращённая к синапсу сторона имеет небольшой отрицательный электростатический заряд, а обращённая внутрь клетки сторона имеет небольшой положительный электростатический заряд, способствующий связыванию с отрицательно заряженным сайтом Gi.
Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT1A играют в организме человека и животных множество очень важных физиологических ролей. Они являются наиболее распространённым в мозгу и периферических тканях подтипом серотониновых рецепторов, что подчёркивает их важную физиологическую роль.
Антагонистами 5-HT1A подтипа серотониновых рецепторов являются многие химические вещества и лекарства, в частности, некоторые бета-блокаторы, некоторые типичные и атипичные антипсихотики, некоторые антимигренозные препараты.
Рецепторы подтипа 5-HT₁A вовлечены в нейромодуляцию. В частности, активация этих рецепторов агонистами приводит к снижению артериального давления и урежению частоты сердечных сокращений благодаря центральным механизмам действия, а также благодаря индуцированию периферической вазодилатации и за счёт стимуляции активности блуждающего нерва. Эти эффекты являются результатом активации 5-HT₁A-рецепторов, находящихся в сосудодвигательном (прессорном) центре продолговатого мозга, в его рострально-вентролатеральной части. Симпатолитическое гипотензивное лекарство урапидил является не только антагонистом α₁-адренорецепторов и агонистом α₂-адренорецепторов, но и агонистом 5-HT₁A-рецепторов. И было показано, что его свойства как агониста 5-HT₁A-рецепторов привносят свой вклад в его гипотензивный эффект. Вазодилатация поверхностных сосудов кожи через активацию центральных 5-HT₁A-рецепторов увеличивает теплоотдачу с поверхности тела и тем самым способствует снижению температуры тела.
8-OH-DPAT — это исследовательское вещество, принадлежащее к химическому классу тетралинов. Это соединение было открыто в начале 1980-х годов и с тех пор широко используется для лабораторного изучения функции 5-HT1A-рецепторов. Это был первый из известных полных агонистов для 5-HT1A-рецептора.
Эптапирон (F-11,440) — это весьма высокопотентный и высокоселективный агонист 5-HT1A-рецепторов, принадлежащий к химическому классу азапиронов. Его аффинность к 5-HT1A-рецепторам, как сообщают данные литературы, около 4.8 nM (Ki), а его внутренняя агонистическая активность почти равна внутренней агонистической активности эндогенного лиганда — серотонина, то есть близка к 100 %.
F-15,599, также известный как NLX-101 — это весьма высокопотентный и высокоселективный агонист 5-HT1A-рецепторов. Он также проявляет так называемую «функциональную селективность» — он сильно активирует 5-HT1A-рецепторы в постсинаптической префронтальной коре, в то же время имея минимальное действие на пресинаптические соматодендритные ауторегуляторные 5-HT1A-рецепторы в ядрах шва. Как следствие, он обозначается как преференциальный агонист постсинаптических 5-HT1A-рецепторов и исследуется как потенциальный новый антидепрессант.
Распределение 5-HT₁A-рецепторов в мозге человека может быть визуализировано при помощи ПЭТ с меченым радиоактивным изотопом углерода — углеродом-11 (11C) радиолигандом WAY-100,635.
Исамолтан (CGP-361A) — это вещество, используемое в научных исследованиях. Оно действует как антагонист β-адренорецепторов, 5-HT1A-рецепторов, а также 5-HT1B-рецепторов. Он имеет приблизительно в 5 раз более высокую потентность по отношению к 5-HT1B-рецепторам, чем по отношению к 5-HT1A-рецепторам. Исамолтан оказывает анксиолитическое действие у грызунов.
NAN-190 — лекарство и исследовательское вещество, широко используемое в научных исследованиях. Ранее считалось, что NAN-190 является селективным антагонистом 5-HT1A-рецепторов, однако позже было показано, что NAN-190 также сильно блокирует α2-адренорецепторы Это поднимает вопросы относительно корректности результатов исследований, использовавших NAN-190 как специфический антагонист серотониновых рецепторов.
Робалзотан — селективный антагонист 5-HT1A-рецепторов. Он способен полностью снимать вызываемое ауторецепторами угнетение выброса серотонина, наблюдаемое в начале воздействия СИОЗС, таких, как эсциталопрам, в экспериментах на грызунах. Он исследовался фирмой «Астра Зенека» в качестве потенциального антидепрессанта, но, подобно многим другим 5-HT1A-агонистам и антагонистам, его дальнейшая разработка была прекращена. Позже робалзотан исследовался для других целей, таких, как синдром раздраженного кишечника, но был снова отвергнут.
WAY-100,135 — это серотонинергическое лекарство из семейства фенилпиперазинов, которое широко используется в научных исследованиях. Оно действует как высокопотентный антагонист 5-HT1A-рецепторов, и первоначально считалось высоко селективным, однако дальнейшие исследования показали, что оно также является парциальным агонистом 5-HT1D-рецепторов (pKi = 7.58; практически такая же аффинность, как и по отношению к 5-HT1A-рецепторам), и, в значительно меньшей, однако всё же значимой степени, парциальным агонистом 5-HT1B-рецепторов (pKi = 5.82). Эти данные побудили синтезировать другое сходное соединение, WAY-100,635, которое считалось более селективным и ещё более высокопотентным антагонистом 5-HT1A. Однако WAY-100,635 также оказался не полностью селективным, так как обнаружилось, что он также является высокопотентным агонистом D4-рецепторов.
Вортиоксетин — атипичный антидепрессант, разработанный компанией Lundbeck в партнерстве с Takeda. Европейским колледжем нейропсихофармакологии (ECNP) предложена классификация психофармакологических агентов, согласно которой вортиоксетин относится к новому классу антидепрессантов мультимодального действия. Под «модальностью» понимают «класс» фармакологических мишеней, на которые воздействует фармакологический агент. Для антидепрессантов это три классических модальности: ингибирование обратного захвата моноаминов, прямая рецепторная активность и ингибирование катаболизма моноаминов. Вортиоксетин ингибирует обратный захват серотонина и непосредственно связывается с несколькими подтипами серотониновых рецепторов. Предполагается, что следствием такого механизма действия является повышение эффективности, улучшение переносимости и ускорение наступления терапевтических эффектов.
Пост-СИОЗС сексуальная дисфункция (ПССД) — ятрогенная сексуальная дисфункция, которая сохраняется после прекращения приема антидепрессантов из класса СИОЗС, а также любых других антидепрессантов воздействующих на серотонин.
