UGT1A1

Перейти к навигацииПерейти к поиску
UGT1A1
Идентификаторы
ПсевдонимыUGT1A1, BILIQTL1, GNT1, HUG-BR1, UDPGT, UDPGT 1-1, UGT1, UGT1A, UDP glucuronosyltransferase family 1 member A1
Внешние IDOMIM: 191740 MGI: 98898 HomoloGene: 128034 GeneCards: UGT1A1
Расположение гена (человек)
2-я хромосома человека
Хр.2-я хромосома человека[1]
2-я хромосома человека
Расположение в геноме UGT1A1
Расположение в геноме UGT1A1
Локус2q37.1Начало233,760,270 bp[1]
Конец233,773,300 bp[1]
Расположение гена (Мышь)
1-я хромосома мыши
Хр.1-я хромосома мыши[2]
1-я хромосома мыши
Расположение в геноме UGT1A1
Расположение в геноме UGT1A1
Локус1 D|1 44.55 cMНачало88,139,681 bp[2]
Конец88,146,719 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК
Bgee
ЧеловекМышь (ортолог)
Наибольшая экспрессия в
Наибольшая экспрессия в
Дополнительные справочные данные
BioGPS
н/д
Генная онтология
Молекулярная функция
Компонент клетки
Биологический процесс
Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

54658

394436

Ensembl

ENSG00000241635

ENSMUSG00000089960

UniProt

P22309

Q63886

RefSeq (мРНК)

NM_000463

NM_201645

RefSeq (белок)

NP_000454

NP_964007

Локус (UCSC)Chr 2: 233.76 – 233.77 MbChr 1: 88.14 – 88.15 Mb
Поиск по PubMedИскать[3]Искать[4]
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)Смотреть (мышь)

УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1-1, также известная как UGT-1A, является ферментом, кодируемым геном UGT1A1.[5][6]

UGT-1A представляет собой уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазу (УДФ-глюкуронозилтрансфераза, UDPGT), фермент пути глюкуронирования, который превращает небольшие липофильные (жирорастворимые) молекулы, такие как стероиды, билирубин, гормоны и медикаменты, в водорастворимые, экскретируемые метаболиты.[7]

Ген

Ген UGT1A1 является частью сложного локуса, который кодирует несколько UDP-глюкуронозилтрансфераз. Локус включает в себя тринадцать уникальных альтернативных первых экзонов, за которыми следуют четыре общих экзона. Четыре первых из альтернативных экзонов считаются псевдогенами. Каждый из оставшихся девяти 5'-экзонов может быть сращен с четырьмя общими экзонами, в результате чего девять получается белков с различными N-концами и идентичными C-концами. Каждый первый экзон кодирует сайт связывания субстрата и регулируется его собственным промотором.[7] Описано более 100 вариантов гена UGT1A1, некоторые из которых дают повышенную, сниженную или неактивную ферментативную активность. Комитет номенклатуры UGT составил список вариантов гена UGT1A1, дав в названии каждому символ «*», а затем номер этого варианта.

Клинические значения

Мутации в этом гене вызывают серьёзные проблемы для метаболизма билирубина; каждый синдром может быть вызван одной или несколькими мутациями, поэтому они различаются в основном симптомами, а не конкретными мутациями:[8]

  • Синдром Жильбера (СЖ) может быть вызван различными генетическими изменениями, но в европейских и афроамериканских популяциях он чаще всего ассоциируется с аллелем UGT1A1*28 (rs8175347), гомозиготной мутацией 2-bp (TA) область промотора TATA-бокса гена UGT1A1.[8][9][10] Этот полиморфизм нарушает правильную транскрипцию гена UGT1A1, что приводит к снижению транскрипционной активности UGT1A1 примерно на 70 %; в результате сниженная активность ферментов приводит к гипербилирубинемии, характерной для СЖ[8][9][11]. Полиморфизм *28 происходит с частотой 26-31 % у европейцев и у 42-56 % афроамериканцев.[12] Около 10-15 % этих популяций гомозиготны по аллелю *28, но только 5 % фактически развивают гипербилирубинемию, связанную с UGT1A1, поэтому, по-видимому, эта мутация сама по себе может быть необходимым, но не достаточным фактором СЖ, возможно, действует в сочетании с другими мутациями UGT1A1, из-за чего увеличиваются шансы на развитие СЖ.[8][9] В популяциях азиатских и тихоокеанских островов UGT1A1*28 встречается гораздо реже: примерно 9-16 % в азиатских популяциях и 4 % жителей островов Тихого океана[12][13]. В этих популяциях синдром Жильбера чаще встречается из-за миссенс-мутаций в кодирующей области гена, таких как UGT1A1*6 (замена глицина на аргинин в позиции 71 (G71R), rs4148323)[8][9]. Специальный фенобарбитально-чувствительный энхансер модуля области NR3 (gtPBREM NR3) способствует увеличению производства фермента UDPGT, из-за чего концептуально, с медицинской точки зрения, им можно было бы контролировать уровень билирубина, однако в этом редко есть необходимость, особенно у взрослых (обычно, уровень общего билирубина при синдроме Жильбера варьируются от 1 до 6 мг/дл)[9].
  • Синдром Криглера-Найяра типа I связан с одной или несколькими мутациями, которые приводят к полному отсутствию нормального фермента UGT1A1, что вызывает тяжелую гипербилирубинемию с уровнем общего билирубина от 20 до 45 мг/дл. Применение фенобарбитала не способствует снижению уровня билирубина, поскольку оно только увеличивает количество мутированного фермента UGT1A1, которое всё равно неспособно катализировать глюкуронирование билирубина, что, с другой стороны, делает применение фенобарбитала полезным для диагностики данного синдрома.[8][14]
  • Синдром Криглера-Найяра типа II связан с другими мутациями, которые приводят к уменьшенной активности мутированного фермента UGT1A1, что вызывает гипербилирубинемию с уровнями общего билирубина от 6 до 20 мг/дл. В этом случае фенобарбитальная терапия помогает снизить уровень билирубина на более чем 30 %.[8][15]
  • Гипербилирубинемия, семейная нестационарная новорожденная (также называемая желтухой грудного вскармливания) связана с одной или несколькими мутациями, которые сами по себе не приводит к увеличению уровня билирубина у женщин, но у их детей при грудном вскармливании развиваются от легкой до тяжелой формы гипербилирубинемии при получении с молоком стероидов, которые ингибируют глюкуронирование неконъюгированного (несвязанного) билирубина, что может привести к физиологической желтухе новорождённых и даже к ядерной желтухе[8][16].

Фармакогенетика

Генетические вариации в гене UGT1A1 также приводили к токсическому эффекту некоторых лекарств. Вариант UGT1A1*28, который часто присутствует при синдроме Жильбера, был связан с повышенным риском развития нейтропении у пациентов, получавших химиотерапевтическое лекарственное средство иринотекана,[17][18] а Управление по контролю за продуктами и лекарствами США рекомендует указывать на этикетке с иринотеканом, что пациенты с генотипом *28/*28 должны получать более низкую начальную дозу препарата.[17][18] Вариант UGT1A1*6, более распространенный в азиатских популяциях, чем вариант *28, также был связан с проявлением токсичности иринотекана. У пациентов, гетерозиготных или гомозиготных по аллелю *6, имеется повышенный риск развития нейтропении и диареи по сравнению с генотипом *1/*1.[17][18]

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000241635 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000089960 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ↑ Mackenzie P. I., Owens I. S., Burchell B., Bock K. W., Bairoch A., Bélanger A., Fournel-Gigleux S., Green M., Hum D. W., Iyanagi T., Lancet D., Louisot P., Magdalou J., Chowdhury J. R., Ritter J. K., Schachter H., Tephly T. R., Tipton K. F., Nebert D. W. The UDP glycosyltransferase gene superfamily: recommended nomenclature update based on evolutionary divergence (англ.) // Pharmacogenetics : journal. — 1997. — August (vol. 7, no. 4). — P. 255—269. — doi:10.1097/00008571-199708000-00001. — PMID 9295054.
  6. ↑ Strassburg C. P., Manns M. P., Tukey R. H. Expression of the UDP-glucuronosyltransferase 1A locus in human colon. Identification and characterization of the novel extrahepatic UGT1A8 (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1998. — April (vol. 273, no. 15). — P. 8719—8726. — doi:10.1074/jbc.273.15.8719. — PMID 9535849.
  7. ↑ 1 2 UGT1A1 UDP glucuronosyltransferase family 1 member A1, Homo sapiens (human). Архивировано 24 февраля 2021 года.
  8. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 OMIM 191740
  9. ↑ 1 2 3 4 5 OMIM 143500
  10. ↑ Beutler E., Gelbart T., Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1998. — July (vol. 95, no. 14). — P. 8170—8174. — doi:10.1073/pnas.95.14.8170. — PMID 9653159. — PMC 20948.
  11. ↑ Tukey R. H., Strassburg C. P., Mackenzie P. I. Pharmacogenomics of human UDP-glucuronosyltransferases and irinotecan toxicity (англ.) // Mol Pharmacol[англ.] : journal. — 2002. — September (vol. 62, no. 3). — P. 446—450. — doi:10.1124/mol.62.3.446. — PMID 12181419.
  12. ↑ 1 2 Barbarino J. M., Haidar C. E., Klein T. E., Altman R. B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for UGT1A1 (англ.) // Pharmacogenet Genomics : journal. — 2014. — March (vol. 24, no. 3). — P. 177—183. — doi:10.1097/FPC.0000000000000024. — PMID 24492252. — PMC 4091838.
  13. ↑ AlFadhli S., Al-Jafer H., Hadi M., Al-Mutairi M., Nizam R. The effect of UGT1A1 promoter polymorphism in the development of hyperbilirubinemia and cholelithiasis in hemoglobinopathy patients. (англ.) // PLOS ONE : journal. — 2013. — October (vol. 8, no. 10). — P. e77681. — doi:10.1371/journal.pone.0077681. — PMID 24204915. — PMC 3813713.
  14. ↑ OMIM 218800
  15. ↑ OMIM 606785
  16. ↑ OMIM 237900
  17. ↑ 1 2 3 Marsh S., Hoskins J. M. Irinotecan pharmacogenomics. (неопр.) // Pharmacogenomics. — 2010. — July (т. 11, № 7). — С. 1003—1010. — doi:10.2217/pgs.10.95. — PMID 20602618. — PMC 2927346.
  18. ↑ 1 2 3 Barbarino J. M., Haidar C. E., Klein T. E., Altman R. B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for UGT1A1. (англ.) // Pharmacogenetics and genomics : journal. — 2014. — March (vol. 24, no. 3). — P. 177—183. — doi:10.1097/fpc.0000000000000024. — PMID 24492252. — PMC 4091838.

Литература

  • Tukey R. H., Strassburg C. P. Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease. (англ.) // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. : journal. — 2000. — Vol. 40. — P. 581—616. — doi:10.1146/annurev.pharmtox.40.1.581. — PMID 10836148.
  • Kadakol A., Ghosh S. S., Sappal B. S., Sharma G., Chowdhury J. R., Chowdhury N. R. Genetic lesions of bilirubin uridine-diphosphoglucuronate glucuronosyltransferase (UGT1A1) causing Crigler-Najjar and Gilbert syndromes: correlation of genotype to phenotype. (англ.) // Hum. Mutat.[англ.] : journal. — 2000. — Vol. 16, no. 4. — P. 297—306. — doi:10.1002/1098-1004(200010)16:4<297::AID-HUMU2>3.0.CO;2-Z. — PMID 11013440.
  • King C. D., Rios G. R., Green M. D., Tephly T. R. UDP-glucuronosyltransferases. (англ.) // Curr. Drug Metab.[англ.] : journal. — 2001. — Vol. 1, no. 2. — P. 143—161. — doi:10.2174/1389200003339171. — PMID 11465080.
  • Bosma P. J. Inherited disorders of bilirubin metabolism. (неопр.) // J. Hepatol.. — 2003. — Т. 38, № 1. — С. 107—117. — doi:10.1016/S0168-8278(02)00359-8. — PMID 12480568.
  • Innocenti F., Ratain M. J. Irinotecan treatment in cancer patients with UGT1A1 polymorphisms. (англ.) // Oncology (Williston Park, N.Y.) : journal. — 2003. — Vol. 17, no. 5 Suppl 5. — P. 52—5. — PMID 12800608.
  • Lee W., Lockhart A. C., Kim R. B., Rothenberg M. L. Cancer pharmacogenomics: powerful tools in cancer chemotherapy and drug development. (англ.) // Oncologist : journal. — 2005. — Vol. 10, no. 2. — P. 104—111. — doi:10.1634/theoncologist.10-2-104. — PMID 15709212.
  • Navarro S. L., Peterson S., Chen C., Makar K. W., Schwarz Y., King I. B., Li S. S., Li L., Kestin M., Lampe J. W. Cruciferous vegetable feeding alters UGT1A1 activity: diet and genotype-dependent changes in serum bilirubin in a controlled trial. (англ.) // Cancer Prev. Res.[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 2, no. 4. — P. 345—352. — doi:10.1158/1940-6207.CAPR-08-0178. — PMID 19336732. — PMC 2666928.
  • Barbarino J. M., Haidar C. E., Klein T. E., Altman R. B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for UGT1A1 (англ.) // Pharmacogenet Genomics : journal. — 2014. — March (vol. 24, no. 3). — P. 177—183. — doi:10.1097/FPC.0000000000000024. — PMID 24492252. — PMC 4091838.

Ссылки