Противотуберкулёзные препараты

Противотуберкулёзные препараты — препараты, активные по отношению к палочке Ко́ха (лат. Mycobactérium tuberculósis) и другим возбудителям туберкулёза. Согласно международной анатомо-терапевтическо-химической классификации (рус. АТХ, англ. ATC), имеют код J04A^[1].

По активности противотуберкулёзные препараты подразделяют на три группы:

• наиболее эффективные (изониазид, рифампицин),
• умеренно эффективные (стрептомицин, канамицин, амикацин, этамбутол, пиразинамид, офлоксацин, ципрофлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин, циклосерин),
• низко эффективные (ПАСК, тиоацетазон).^[2]

Большинство противотуберкулёзных препаратов оказывают бактериостатическое, а не бактерицидное действие. Препараты не оказывают воздействия на туберкулёзные микобактерии, находящиеся в инкапсулированных очагах казеоза и кавернах с выраженной фиброзной стенкой, так как казеоз и фиброзная ткань лишены кровеносных сосудов, по которым препараты могли бы проникнуть в очаги поражения.^[3]

В 1943 обнаружен стрептомицин, первый антибиотик группы аминогликозидов и первый, оказавшийся активным против туберкулёза. Был открыт вторым после пенициллина Зельманом Ваксманом, за что он получил Нобелевскую премию в 1952 году. После нескольких лет тестирования и доработки, в 1946 году стрептомицин начинает широко использоваться для борьбы с туберкулёзом и проказой.

В современной классификации противотуберкулёзные препараты принято разделять на два ряда в зависимости от переносимости и клинической эффективности.

Основная группа препаратов. Препараты, входящие в неё, оказывают максимальный эффект при минимальной токсичности.

Препараты второго ряда оказывают более слабое воздействие на возбудителя туберкулёза, чем препараты первого ряда, являясь в то же время более токсичными для организма человека. Поэтому они применяются только тогда, когда у больных определяется устойчивость микобактерий туберкулёза к препаратам первого ряда. Обычно это имеет место после уже проводившейся антибактериальной терапии, но у части впервые выявленных пациентов обнаруживается первичная устойчивость в результате первичного заражения лекарственноустойчивыми штаммами микобактерий туберкулёза.

ВОЗ рекомендует деление препаратов для лечения туберкулеза с устойчивостью МБТ к рифампицину и изониазиду (или только рифампицину на 3 группы в зависимости от соотношения их пользы и вреда:

• Группа А: фторхинолоны (левофлоксацин и моксифлоксацин), бедаквилин и линезолид сочтены высокоэффективными и настоятельно рекомендуются для включения во все режимы при отсутствии противопоказаний;
• Группа B: циклосерин, теризидон, клофазимин
• Группа C: в нее входят все прочие препараты, которые могут использоваться в том случае, если режим не может быть составлен из препаратов групп A и B. Препараты в группе С отсортированы по стандартно ожидаемому от каждого из них относительному балансу пользы и вреда. К группе С относятся: этамбутол, деламанид, пиразинамид, имипенем + [циластатин], меропенем, амикацин, стрептомицин, протионамид, этионамид, аминосалициловая кислота.

В 2017 году объединение TB Alliance сообщило об успешных испытаниях двух лекарственных схем лечения туберкулёза.^[4]

Схема BPaMZ^[5] состоит из бедаквилина, претоманида, моксифлоксацина и пиразинамида. Схема BPaMZ прошла испытания с участием 240 человек. BpaL^[6] состоит из бедаквилина, претоманида (PA-824) и линезолида. Из 69 пациентов с устойчивой формой в 40 случаях испытания новой схемы прошли успешно.^[4] В России бедаквилин выпускается под торговым названием Сиртуро.

		Номер	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
		Препарат	H	Z	R	E	S	C	Of	Cf	Pt	Et	A	Cp	K	PAS
1	H	Изониазид	0,9
2	Z	Пиразинамид		2,5
3	R	Рифампицин			0,6
4	E	Этамбутол				2
5	S	Стрептомицин					2
6	C	Циклосерин	[7]					1				[7]
7	Of	Офлоксацин							0,8
8	Cf	Ципрофлоксацин
9	Pt	Протионамид									1
10	Et	Этионамид										1
11	A	Амикацин
12	Cp	Капреомицин
13	K	Канамицин
14	PAS	Аминосалициловая кислота (ПАСК)														12

Максимальная суточная доза, грамм			Ослабление действия, конкуренция		Усиливает действие		Синергизм
	Несовместимость, антагонизм		Возрастает риск гепатотоксичности		Усиливается токсичность		Усиливает нейротоксичность
	Замедляется выведение почками

В связи с высокой токсичностью противотуберкулёзных препаратов во фтизиатрии активно применяются гепатопротекторы.

При появлении симптомов лекарственной интоксикации производят полную или частичную отмену препаратов, детоксикацию реосорбилактом и ацетилцистеином. После исчезновения симптомов химиотерапию продолжают. Для поддержания сердечной мышцы используют препараты, содержащие калий (панангин).

C целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы, применяют витамины группы B, глутаминовую кислоту и АТФ в виде натриевой соли^[9].

Глюкокортикоиды в лечении туберкулёза применяют очень осторожно в связи с возможностью генерализации инфекции. Применяют в только на фоне химиотерапии^[10][11].

С целью ускорения процессов заживления могут применяться такие препараты как глюнат, ФиБС, стекловидное тело, препараты алоэ и др.^[12]

Бедаквилин (сиртуро) — первый за последние 40 лет принципиально новый противотуберкулёзный препарат для лечения туберкулёза.^[13]

В 2000-х годах был обнаружен новый класс мишеней для блокирования — аминоацил-тРНК-синтетазы (АРСазы). Достоинством мишени является то, что бактериальные (прокариотные) АРСазы зачастую довольно сильно отличаются от эукариотных. Это позволяет применять блокаторы для лечения без блокировки аналогов в теле человека^[14]

В 2016 году были опубликованы результаты исследований, в которых предлагаются новые потенциальные лекарства для лечения туберкулёза, механизм действия которых основан на селективной деактивации фермента лейцил-тРНК-синтетазы (ЛРСазы) возбудителя туберкулёза.^[15][16]

Учёные из Института молекулярной биологии и генетики УАН (Киев, Украина) и Otava Ltd. (Вон, Онтарио, Канада) но основе более ранних исследований смогли построить трёхмерную модель ЛРСазы. Путём виртуального моделирования они смогли выделить из 100 000 разнообразных веществ те, которые наиболее вероятно смогут блокировать ЛРСазу M. tuberculosis. Тесты показали, что наиболее выраженными ингибирующими свойствами обладают шесть веществ из двух различных групп (4-{[4-(4-Bromo-phenyl)-thiazol-2-yl]hydrazonomethyl}-2-methoxy-6-nitro-phenol и 5-(2-Hydroxy-5-methylphenylamino)-6-methyl-2H-[1,2,4]triazin-3-one).^[15][16]

В 2018 появилось независимое подтверждение тому, что открытие команды Университета Манчестера оказалось эффективным, для морских свинок в Университете Рутгерса. Суть открытия состоит в модификации фактора вирулентности MptpB, что делает микобактерии «видимыми» для иммунной системы. Это первый открытый метод лечения, не базирующийся на антибиотиках. Клетки человека не содержат подобных молекул, поэтому вещество полностью безопасно для пациентов. В ближайшие годы учёные планируют приступить к клиническим испытаниям на людях.^[17][18]

PA-824 (претоманид) обладает активностью против Mycobacterium tuberculosis, при этом действует одновременно как ингибитор роста клеточной стенки (подобно изониазиду), и как дыхательный яд (подобно цианидам). Одобрен для применения в США (2019).

Давно известно, что изониазид, амикацин, канамицин и другие препараты этих типов при длительном применении или превышении дозировки приводят к токсическому поражению слуховой ветви VIII пары черепно-мозговых нервов. Это проявляется в виде шума в ушах, снижению слуха.^[19]

Недавние исследования показали, что фторхинолоны пагубно влияют на митохондриальные ДНК.^[20][21] При длительном лечении это приводит к нарушению механизма синтеза АТФ и возникновению синдрома хронической усталости.

Циклосерин влияет на центральную нервную систему. Одним из самых серьезных побочных эффектов является изменение характера^[22] и поведенческих характеристик пациента.^[7]

• Туберкулез
• Лечение туберкулёза
• Фтизиатрия
• Mycobacterium tuberculosis
• БЦЖ — вакцина против туберкулеза
• Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства

• Клинические рекомендации РФ "Туберкулез у взрослых"
• Первый за последние 40 лет новый противотуберкулёзный препарат
• Новые противотуберкулёзные препараты на стадии доклинических и клинических исследований