Толл-подобные рецепторы

Толл-подобные рецепторы (англ. Toll-like receptor, TLR; от нем. toll — большой, восхитительный) — класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Играют ключевую роль во врождённом иммунитете. Например, толл-подобный рецептор 4 узнаёт и связывается с консервативной структурой клеточной стенки грамотрицательных бактерий — липополисахаридом. Название получили благодаря сходству с белком, который кодируется открытым в 1985 году геном Toll у дрозофилы.

Известно 13 толл-подобных рецепторов млекопитающих, обозначаемых аббревиатурами от TLR1 до TLR13, которые связывают различные лиганды и продуцируются в организме различными типами клеток. У человека существует 10 толл-подобных рецепторов (от TLR1 до TLR10), у мыши — 12 (от TLR1 до TLR9, а также TLR11-13). Ген TLR11 у человека содержит несколько стоп-кодонов, и белок не синтезируется. Предполагается, что этот ген у человека репрессирован из-за гомологии естественного лиганда с профилином человека и его потенциальной реакции на этот белок.

История открытия

В 1985 году при исследовании различных мутаций у мушки-дрозофилы знаменитый немецкий биолог Кристиана Нюсляйн-Фольхард обнаружила личинок-мутантов с недоразвитой вентральной частью тела. Её немедленная реплика была «Das war ja toll!» («Вот это класс!»). Эпитет толл (классный) был позднее дан соответствующему гену в качестве его названия.^[1]

В 1996 году выяснилось, что этот ген отвечает не только за дорзо-вентральную поляризацию при эмбриональном развитии, но и за устойчивость дрозофилы к грибковой инфекции. Это открытие французского ученого Жюля Офмана было удостоено Нобелевской премии 2011 года. В 1997 году Руслан Меджитов и Чарлз Джейнуэй из Йельского университета обнаружили толл-подобный гомологичный ген у млекопитающих (сейчас он носит название TLR4).^[2] Оказалось, что TLR4 вызывает активацию ядерного фактора каппа-B NF-κB таким же образом, как и интерлейкин-1. Наконец, в 1998 году выяснилось, что лигандом для рецептора является компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий липополисахарид.

Функционирование

TIR домен

После активации толл-подобных рецепторов происходит их олигомеризация. Олигомерный рецептор способен связывать несколько внутриклеточных адаптерных белков, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Эти белки имеют участок специфического связывания с активированными толл-подобными рецепторами, TIR (от англ. Toll-interleukin-1 receptor) домен, который состоит из 3 консервативных участков, участвующих в белок-белковом взаимодействии. Всего существует 5 адаптерных белков с TIR-доменом: MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM и SARM. Различные рецепторы имеют свой набор этих адаптерных белков необходимых для передачи сигнала. Только рецептор TLR4 способен связывать все 5 белков.

Активация и передача сигнала

В неактивном состоянии толл-подобные рецепторы находятся в мембране в мономерном состоянии. При активации они димеризуются, что приводит к последующей передаче сигнала внутрь клетки. Большинство рецепторов образуют гомодимеры, в то время как, например TLR2 образует гетеродимеры с TLR1 или TLR6 в зависимости от лиганда. Активация толл-подобных рецепторов происходит при связывании лигандов, которыми для них являются определённые структуры бактерий, вирусов и грибков. Функционирование некоторых толл-подобных рецепторов может также зависеть от ко-рецепторов. Например, TLR4 рецептор для распознавания бактериального липополисахарида требует наличия MD-2, CD14 и липополисахарид-связывающего белка.

После связывания лиганда и активации рецептора он связывается в цитоплазме с TIR домен-содержащими адаптерными белками, набор которых варьирует в зависимости от типа рецептора и сигнального пути. Например, TLR3 связывается с TICAM-1 (TRIF). TLR4 может взаимодействовать либо с MyD88 и TIRAP, индуцируя синтез провоспалительных цитокинов, либо с TICAM-1 и TICAM-2, что приводит к синтезу интерферонов. Адаптерные белки связываются со специфическими ферментами-киназами (IRAK1, IRAK4, TBK1 или IKKi), которые значительно усиливают сигнал и приводят в конечном итоге к индукции определённых генов, которые определяют воспалительный ответ клетки. В целом, толл-подобные рецепторы являются одними из наиболее мощных клеточных генных модуляторов.

Типы

Толл-подобные рецепторы активируются различными лигандами, которые, главным образом, являются структурными компонентами бактерий, вирусов и грибков. Они также различаются по адаптерным белкам, с которыми связываются их цитозольные фрагменты. Рецепторы, как правило, локализуются на клеточной мембране, но могут быть и внутри клетки. Набор толл-подобных рецепторов варьирует в зависимости от типа клетки.

Рецептор	Лиганд(ы)	Локализация лиганда	Адаптерные белки	Локализация рецептора	Тип клеток
TLR1	многочисленные триациллипопептиды	Бактерии	MyD88/TIRAP	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги подтип дендритных клеток B-лимфоциты
TLR2	многочисленные гликолипиды	Бактерии	MyD88/TIRAP	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги Миелоидные дендритные клетки тучные клетки
	липопротеины	Бактерии
	липопептиды	Бактерии
	липотейхоевая кислота	Бактерии
	пептидогликан	Грамположительные бактерии
	HSP70	Клетки хозяина
	зимозан	Грибы
	Прочие
TLR3	двухцепочечная РНК, поли I:C	Вирусы	TRIF	внешняя плазматическая мембрана и мембрана эндосом	Дендритные клетки B-лимфоциты
TLR4	липополисахарид	Грамотрицательные бактерии	MyD88/TIRAP/TRIF/TRAM	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги Миелоидные дендритные клетки тучные клетки эпителий кишечника
	некоторые белки теплового шока	Бактерии и клетки хозяина
	фибриноген	Клетки хозяина
	гепарансульфатные фрагменты	Клетки хозяина
	гиалуроновая кислота фрагменты	Клетки хозяина
	Прочие
TLR5	флагеллин	Бактерии	MyD88	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги подтип дендритных клеток эпителий кишечника
TLR6	многочисленные диациллипопептиды	Микоплазма	MyD88/MAL	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги тучные клетки B-лимфоциты
TLR7	имидазохинолин	Небольшие синтетические компоненты	MyD88	внутриклеточная	моноциты/макрофаги Плазмацитоидные дендритные клетки B-лимфоциты
	локсорибин (аналог гуанозина)
	бропиримин
	одноцепочечная РНК
TLR8	небольшие синтетические компоненты; одноцепочечная РНК		MyD88	внутриклеточная	моноциты/макрофаги подтип дендритных клеток тучные клетки
TLR9	неметилированные участки CpG ДНК	Бактерии	MyD88	внутриклеточная	моноциты/макрофаги Плазмацитоидные дендритные клетки B-лимфоциты
TLR10	неизвестно	Неизвестно	MyD88	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги B-лимфоциты
TLR11	Профилин	Уропатогенные бактерии	MyD88	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги клетки печени почки эпителий мочевого пузыря
TLR12	неизвестно		неизвестно	неизвестно
TLR13	неизвестно		неизвестно	неизвестно

См. также

Ссылки

Сигнальные пути толл-подобных рецепторов у человека (англ.)

Примечания

↑ Hansson G. K., Edfeldt K. Toll to be paid at the gateway to the vessel wall (англ.) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.^[англ.] : journal. — 2005. — June (vol. 25, no. 6). — P. 1085—1087. — doi:10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47. — PMID 15923538.
↑ Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C. A. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity (англ.) // Nature : journal. — 1997. — July (vol. 388, no. 6640). — P. 394—397. — doi:10.1038/41131. — PMID 9237759.

Литература

Iwasaki A., Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses (англ.) // Nat. Immunol. : journal. — 2004. — October (vol. 5, no. 10). — P. 987—995. — doi:10.1038/ni1112. — PMID 15454922.
Kumagai Y., Takeuchi O., Akira S. Pathogen recognition by innate receptors (неопр.) // J. Infect. Chemother.. — 2008. — April (т. 14, № 2). — С. 86—92. — doi:10.1007/s10156-008-0596-1. — PMID 18622669.
Randhawa A. K., Hawn T. R. Toll-like receptors: their roles in bacterial recognition and respiratory infections (англ.) // Expert Rev Anti Infect Ther : journal. — 2008. — August (vol. 6, no. 4). — P. 479—495. — doi:10.1586/14787210.6.4.479. — PMID 18662115.